Помимо глубинных климатических тенденций, Россию объединяли с Европой и Евразией инфекционные заболевания. Чума, оспа и другие инфекционные заболевания, как правило, не зарождались в России: лишь немногие вирусы способны пережить суровую зиму. Инфекции приходили с запада (проникая через Германию и Польшу в Смоленск, Псков, Новгород) и через черноморские порты. Нередко болезни распространяли солдаты – особенно во время вооруженных конфликтов – и торговцы. Довольно часто вспышки в Европейской России случались через несколько месяцев или лет после эпидемии в другом месте. Так, к примеру, чума распространилась по Западной Европе в 1473 году и сильно ударила по Новгороду (ведшему регулярную торговлю с балтийскими купцами) в 1478-м; европейская эпидемия чумы 1482 года эхом отозвалась во Пскове в 1486–1487 годах. То же самое можно сказать о чуме 1506–1508 годов в Пскове и Новгороде: ей предшествовали вспышки заболевания в Германии, Голландии и Италии (1500–1508). В XVII веке, когда на западных рубежах постоянно велись военные действия, в Европейской России часто случались эпидемии (обычно чумы и оспы): 1521–1522 – Псков, 1521 – Москва, 1527 – Новгород, 1532–1533 – Псков и Новгород, 1552 – Псков, Новгород, Смоленск и русские военные лагеря близ Казани. Чума выкосила население многих городов (Полоцк, Великие Луки, Смоленск, Новгород, Псков) в 1566–1568 и 1570 годах и вернулась в Новгород и Псков в 1592-м.
Современники говорили об инфекционном заболевании, пришедшем в Москву через Польшу и Смоленск в Смутное время (1598–1613) вместе с иностранными захватчиками. После этого до 1650-х годов Москва не знала крупных эпидемий; чуму, обнаружившуюся в Крыму (1636), удалось не допустить в столицу благодаря введению карантина в пограничных городах. Такие же карантинные меры, принятые в районе Вязьмы, помогли остановить распространение «сибирской оспы» в 1643 году. Но на протяжении 1650-х годов в Москве и центральной России свирепствовала чума. Она явилась в Россию летом 1654 года и продолжалась до конца 1657-го, опустошив в это время часть Германии, Голландии, Англии и Испании на западе и Астрахань на востоке. Узнав о ее приближении, царь с семейством и тысячи горожан выехали из Москвы; эпидемия началась там в августе. Те, кто покинул город, устремились в самых разных направлениях и достигли Киева, Нижнего Новгорода и Великого Новгорода, осев в 35 регионах площадью более 30 тысяч квадратных километров. В Москве чума унесла множество жизней – по оценкам К. Г. Васильева, скончались от 300 до 350 тысяч человек. Васильев также считает, что некоторые города (Звенигород, Калуга, Переяславль-Залесский, Переяславль-Рязанский, Суздаль, Тверь, Тула) потеряли до половины населения, их округа также сильно пострадала. Но в последующие десятилетия XVII века благодаря жестким карантинным мерам эпидемии больше не достигали глубинных районов страны.
Нашествия чумы были внезапными и опустошающими, но много людей гибло и от хронических инфекционных заболеваний. К XVII веку оспа стала для Европы обычным явлением – предполагалось, что ею переболел едва ли не каждый. Смертность была высокой, а в колониях европейских стран – зачастую ужасающей. После появления испанцев на островах Карибского моря и в современной Мексике чума выкосила местное население; то же самое произошло после прихода русских в Сибирь. В неясных упоминаниях о заразных болезнях в России до XVII века, возможно, речь идет об оспе; помимо хронической формы, она проявляла себя в виде вирулентных пандемий, которые вспыхивали каждые пять-семь лет и уносили 10–30 % населения. Первые ясные свидетельства об оспе в России относятся к Сибири: с начала XVII столетия по ней проносились эпидемии этого заболевания, вероятно, приходившего из России. В 1630-х годах оспа быстро распространилась среди остяков и самоедов, в 1650-х была замечена по ту сторону Енисея и к концу века уничтожила 80 % якутов и тунгусов. По существующим оценкам, от оспы в XVII веке скончалась половина коренного населения Сибири. Другими опустошительными болезнями, принесенными в эти края, были венерические заболевания, корь, скарлатина и тиф.
Фиксировались также территориально ограниченные вспышки малярии и тифа. Иван IV будто бы перенес тиф в 1558 году; принц Иоганн Шлезвиг-Гольштейнский, жених дочери Бориса Годунова, умер от него в 1602 году. Особенно большие бедствия тиф причинил войску: во время Азовских походов (1690-е годы) от него скончалось больше солдат, чем погибло в бою, и в XVIII веке он по-прежнему оставался бичом русской армии.