Крымское войско, насчитывавшее от 40 до 200 тыс. человек, быстро продвигалось на север. Девлет-Гирей сжег тульские посады, разбил под Серпуховом опричный отряд Я. Ф. Волынского. 16 мая Грозный двинулся было к Серпухову, но многие опричники не вышли на службу, и испуганный вестями о быстром продвижении хана царь из-под Серпухова стремительно направился через Александрову слободу к Ярославлю, а потом бежал в Белозерский монастырь. Девлет-Гирей 23 мая неожиданно появился под стенами столицы, куда прибыли государевы воеводы, расположившиеся на улицах Якиманке, Таганском лугу, на Большой улице (ведшей от Варварки к пристани), за Неглинной.
По распоряжению хана крымцы подожгли посады, прежде всего за Неглинной. Поднявшаяся буря разнесла огонь на Арбат и Кремль, где сгорели все церкви и деревянные дворы. После взрыва Пушечной избы загорелся и Китай-город, выгоревший дотла. В огне и дыму погибли И. Д. Вельский, М. И. Вороной-Волынский и многие другие воеводы. Испугавшись «пожарного зноя», Девлет-Гирей отступил от Москвы, захватив огромное количество имущества и пленных. А вскоре, вдоволь намолившись в северных монастырях, в сожженную столицу вернулся Грозный. Город лежал в пепле и развалинах. «Не осталось ни одного деревянного строения, даже шеста или столба, к которому можно было бы привязать коня», — рассказывают Таубе и Крузе. Лишь кое-где торчали каменные трубы. Весь город был наполнен обугленными трупами. Чтобы очистить его, пришлось «наряжать посоху» (вспомогательные отряды) из других городов. Число жертв было огромно. Ведь в Москву, спасаясь от нашествия крымцев, собрались беженцы (по разным подсчетам — 100–120 тыс. человек) из ближайшей и дальней округи. По словам Дженкинсона, поход Девлет-Гирея на Россию в 1571 г. стоил жизни 300 тыс. человек.
Московская трагедия заставила Грозного быть гораздо уступчивее во внешнеполитических вопросах. На переговорах с крымскими послами в июне 1571 г. он соглашался на создание в Астрахани полунезависимого от России княжества. Еще до пожара, на переговорах с английским представителем Робертом Бестом он дал согласие на восстановление торговых привилегий англичан в России.
Поход Девлет-Гирея ясно обнаружил небоеспособность опричного войска. Опричная политика, основывавшаяся на безжалостном грабеже и уничтожении крестьянства, завела страну в тупик. Росло запустение, вызванное бегством крестьян, опричными «правежами», голодом и мором. Решительный перелом в истории опричнины относится к лету 1571 г. Сразу же после похода Девлет-Гирея был казнен главнокомандующий опричным войском князь Михаил Черкасский. Погибли и другие опричники, мнимые и действительные виновники военных неудач. Были казнены князь В. И. Темкин-Ростовский, неудачно оборонявший Москву от крымцев, В. П. Яковлев, отличившийся при осаде Ревеля грабежами и убийствами. Более ста видных опричников были отравлены царским лекарем Елисеем Бомелием. Опричнина была обезглавлена.
В то время как летели головы ближайших сподвижников царя, он сам занимался поисками очередной невесты. Из 2 тыс. девушек в июне 1571 г. он выбрал дочь коломенского сына боярского Марфу Собакину. На свадьбе 28 октября 1571 г. присутствовали Малюта Скуратов, его зять, молодой опричник и будущий царь, Борис Федорович Годунов, родич Малюты Богдан Яковлевич Вельский. Третья супруга Грозного пробыла на царском троне всего 15 дней. 13 ноября она умерла.
В декабре началась война со Швецией, продолжавшаяся две недели. В состав русского войска входили отряды казанских князей, чуваш и мордвы. Однако царь внезапно выразил готовность вести мирные переговоры при условии, если Швеция передаст России Ревель и все свои ливонские земли.
Одновременно со шведской войной продолжались мероприятия по укреплению южной границы. Здесь возводились новые «засеки». Точно устанавливались обязанности отдельных полков и воевод по охране рубежей. На юг было отправлено около 20 тыс. объединенного войска. Надеясь на силу оборонительных сооружений, Грозный потребовал в январе присылки полномочных крымских послов и не дал никакого ответа на требование хана создать полунезависимое Астраханское ханство. Весной 1572 г. мероприятия по укреплению южной границы продолжались. Была построена подвижная крепость Гуляй-город.
Весной 1572 г. созывается церковный собор, который, несмотря на суровые постановления Стоглава, разрешил царю четвертый (неканонический) брак. Царицей стала дочь другого коломенского сына боярского Мария Колтовская. Брак не отвлек царя от мрачных предчувствий, которые овладели им в начале лета — обычную пору крымских набегов. Завещание передает его душевное состояние. «Тело изнеможе, болезнует дух, струпи телесна и душевна умножишася… в разбойники впадох мысленныя и чувственныя… сего ради всеми ненавидим есмь». Он призывает сыновей быть «заодин», настойчиво повторяет Ивану, чтобы тот не «подоискивал» удела Федора, напоминает пример Каина, убившего Авеля (столь понятный для Грозного после расправы над Владимиром Старицким) и не наследовавшего ему.4