В 858 г. Кирилл получил новое поручение императора – идти вместе с Мефодием к хазарам-язычникам, просившим прислать к ним ученых мужей. Путь к хазарам лежал через Корсунь, где миссионеры остановились на время для изучения еврейского языка и открыли мощи св. Климента Римского, большую часть которых взяли с собой. Каган хазарский принял их дружелюбно. Сам не крестился, но позволил креститься всякому, кто захочет. Каган грозил смертной казнью тем грекам, которые стали бы обращаться в магометанство или иудейство. В тот период проповедь Кирилла и Мефодия коснулась славян, живших на хазарской территории. В Корсуни, как повествует житие Кирилла, он познакомился с одним «русином» и нашел евангелие и псалтырь на русском языке, писанные «русскими письменами».
По возвращении в Константинополь Кирилл возобновил свои научные занятия, а Мефодий принял игуменство в Полихрониевом монастыре. Около 861 г. последовало крещение болгарского царя Бориса, а потом и всей Болгарии.
С 862 г. начинается главное дело всей жизни святых братьев. В этом году они по просьбе моравского князя Ростислава были посланы в Моравию для наставления ее населения в истинах веры на его собственном славянском языке. В Моравию и Паннонию христианство принесли латинские миссионеры из южной Германии, совершавшие богослужение на латинском языке, из-за чего народ оставался полупросвещенным. Отправляя братьев в Моравию, византийский император говорил Кириллу: «Знаю, что ты слаб и болен, но кроме тебя некому исполнить то, о чем они просят. Вы солуняне, а все солуняне чисто говорят по-славянски». «Слаб я и болен, но рад идти пеш и бос, готов за христианскую веру умрети», – отвечал Кирилл. «Имеют ли славяне азбуку? – спросил он. – Учить без азбуки и без книг, все равно, что писать беседу на воде». Считается, что перед отъездом в Моравию Кирилл создал славянскую азбуку и вместе с Мефодием перевел на славянский язык несколько богослужебных книг.
В Моравии Кирилл и Мефодий были встречены неприязнью всего католического духовенства; но на их стороне был народ со своим князем. Они принесли с собой священные и богослужебные книги на славянском языке, стали учить народ понятной ему славянской речью, строить церкви, заводить училища. Латинские священники жаловались на них Папе Николаю I, который потребовал их на суд в Рим. Когда они прибыли туда, Николай I уже умер; его преемник Адриан II, узнав, что они несут с собой мощи св. Климента, встретил их торжественно за городом; Кирилл поднес ему Евангелие и другие книги на славянском языке, и Папа, в знак их одобрения, положил их на престол в храме Св. Марии, а затем по этим книгам было совершено богослужение в нескольких церквах Рима. Распространение славянского богослужения и славянских книг им разрешили специальным папским посланием. В Риме Кирилл тяжело заболел и умер. Перед смертью он говорил брату: «мы с тобой, как два вола, вели одну борозду. Я изнемог, но ты не подумай оставить труды учительства и снова удалиться на свою гору».
Мефодий, посвященный Папой в епископы Паннонии и снабженный буллой, в которой одобрялось богослужение на славянском языке, прибыл к Коцелу, князю той части Моравии, которая лежит за Дунаем. Латинские священники настроили против него немецкого императора. По распоряжению зальцбургского архиепископа с собором Мефодия сослали в Швабию, где он пробыл в заточении, терпя жесточайшие истязания, около трех лет. Его били, выбрасывали на мороз без одежды, влачили насильно по улицам. Особенной жестокостью отличался викарий зальцбургского архиепископа Ганнон.
Папа Иоанн VIII в 874 г. настоял на освобождении Мефодия и возвел его в сан архиепископа моравского, со званием папского легата; но вскоре его снова подвергли суду за то, что он не верует в исхождение Св. Духа «и от Сына» и будто бы не признает своей иерархической зависимости от Папы. Папа запретил ему славянское богослужение, а в 879 г. еще раз вызвал его в Рим, где Мефодий совершенно оправдался от возведенных на него обвинений и снова получил буллу, разрешавшую славянское богослужение. Тогда немецкое духовенство убедило князя Святополка сделать викарием вместо Мефодия некоего немецкого священника Викинга, который пытался настоять на отмене славянского богослужения, уверяя, что папская булла, данная Мефодию, не разрешает, а запрещает это богослужение. Мефодий предал его анафеме и жаловался на него Папе, который еще раз подтвердил право богослужения на славянском языке, под условием: при чтении евангелия по-славянски предварительно читать его по-латыни.