Старые враги московского государства, крымские татары, осведомленные относительно внутренних распрей в московских землях, еще в 1569 году в союзе с турками предприняли попытку вернуть утраченные татарские ханства, совершили нападение на Астрахань и сумели использовать в своих целях междоусобицы соперничающих друг с другом мелких князей в так называемой Ногайской орде. Москва поступила таким же образом и постоянно пыталась поддерживать одну из двух соперничающих сторон в астраханских степях, с тем чтобы не подвергать опасности свое, в сущности, слабое господство на этих территориях. Крымскому хану Девлет-Гирею удалось не только заручиться поддержкой ногайцев, враждебно настроенных по отношению к Москве, но и склонить на свою сторону черкесов под предводительством князя Темрюка и весной предпринять большой поход на Москву. Иван IV назначил верховным главнокомандующим опричных и земских войск, противостоящих татарам, опричника, князя Михаила Темрюк-Черкасского, а его заместителем — князя Василия Ивановича Темкина-Ростовского, также опричника. Темрюк был отцом умершей в 1569 году царицы Марии, Михаил — ее братом, так что отец и сын противостояли друг другу. В то время, когда наступающие татарские отряды и их сподвижники перешли Оку и приближались к Москве, князь Михаил бесследно исчез. Неизвестно, приказал ли Иван казнить его, движимый недоверием, или же он перешел на сторону неприятеля. Армия москвитян, потеряв верховного главнокомандующего, отхлынула назад. Опричнина показала свою полную недееспособность. Царь бежал в Ярославль, татары же вторглись в Москву. 24 мая 1571 года огонь поглотил пригороды и центральную часть города. Погиб в огне и опричный двор. Выстоял лишь Кремль. Большое количество жителей Москвы уведено татарами в плен. Сопротивление было оказано только со стороны земщины.
Когда Иван IV возвратился в Александровскую слободу, начались поиски виновных в случившейся катастрофе. Из шести воевод территории, находившейся под властью опричнины, трое были казнены, в том числе заместитель верховного главнокомандующего московской армии в сражении с татарами князь Темкин-Ростовский. Это было знаком того, что царь утратил доверие к опричнине.
К тому же царь решил жениться в третий раз. Смотрины невесты, на которых царю по восточному обычаю было представлено свыше 2000 девушек из аристократических семейств, происходили в Александровской слободе. Выбор пал на девушку из старинной семьи придворной знати, Марфу Собакину из дома Ногаев. Однако юная царица скончалась спустя лишь две недели после свадьбы. Теперь Иван обвинил опричников, окружавших его в Александровской слободе в том, что они ее убили. Это событие, по-видимому, заставило Ивана IV после возвращения в Москву распустить опричнину и объединить ее администрацию с земщиной. Из всех предводителей опричников добрую память по себе оставил у Ивана один только Малюта Скуратов, худший из них, который умер в Ливонии от раны, полученной в бою. Когда в 1572 году татары во главе с Девлет-Гиреем вновь двинулись на Москву, верховным главнокомандующим Иван IV назначил князя Михаила Ивановича Воротынского, которому и удалось отразить врага. Этот факт подтвердил, что старая система организации армии более пригодна для защиты границ. Иван IV, находившийся в Новгороде, получил доказательство того, что человек, которого он в период опричнины даже на некоторое время заключил в тюрьму, проявил себя более надежным, способным и отважным, чем опричники, которым царь доверял в течение семи лет.
Теперь опричникам была уготована та же судьба, на которую они обрекали столь многих жителей территорий земщины, сгоняя их с собственных подворий. Иван возвратил все угодья бывшим владельцам конфискованных или отчужденных земель. Теперь опричники и их сподвижники были вынуждены отступить. Подсчитано, что эта новая волна переселений захватила около 15000 семей. В целом опричнина и связанный с нею террор, а также ее ликвидация семь лет спустя затронули в той или иной мере, по-видимому, половину принятых на военную службу москвитян. Разумеется, это решающим образом сказалось не только на экономике, и в первую очередь на крестьянских поселениях, в особенности в центральной России, но и на обороноспособности московского государства.