Около 1571 года Борис упрочил свое положение при дворе женитьбой на дочери царского любимца известного опричника Малюты Скуратова-Вольского Марье Григорьевне. С 1576 по 1579 год Борис занимал должность кравчего.
В 1580 году Грозный выбрал сестру Бориса Ирину в супруги царевичу Федору; тогда же Борис был пожалован в бояре. В 1581 году царь в порыве гнева поразил смертельным ударом своего старшего сына Ивана, и Федор сделался наследником престола. Благодаря своему уму Борис сумел не только сохранить свое положение, но и приобрести доверие Грозного-царя, который, умирая, назначил Бориса одним из опекунов к Федору, так как он, хотя и вступал на престол возрастным, был младенец по способностям.
Этими опекунами, или членами верховной думы, долженствовавшей помогать Федору в управлении государством, были, кроме Бориса, Никита Романович Юрьев, родной дядя Федора по матери, князь Иван Федорович Мстиславский, князь Иван Петрович Шуйский, прославившийся обороной Пскова от Батория, и Богдан Яковлевич Вельский. Последнему, как говорят, Иоанн поручил в опеку своего младшего сына Дмитрия, родившегося от пятой венчанной жены его Марии Нагой.
Царствование Федора началось смутой в пользу царевича Дмитрия, последствием которой была ссылка малолетнего царевича с матерью и ее родственниками в Углич, удел, назначенный Дмитрию отцом. Вельский, считавшийся негласным виновником этой смуты, был удален в Нижний Новгород. При царском венчании 31 мая 1584 года Борис, как шурин нового царя, был осыпан милостями: он получил знатный чин конюшего, звание ближнего великого боярина и наместника царств Казанского и Астраханского. Сверх этих чинов Борису были пожалованы земли по реке Воре, луга на берегах реки Москвы, а также разные казенные сборы.
Первое время значение Бориса среди советников Федора ослаблялось влиянием на дела боярина Никиты Романовича, но вскоре Никита Романович опасно заболел, а в следующем году скончался. Смерть царского дяди дала Борису возможность выдвинуться на первый план. Властолюбивые замыслы Бориса встретили противодействие со стороны тех людей, которые по знатности происхождения признавали за собой больше прав стоять у кормила правления.
Князья Иван Федорович Мстиславский, Шуйские, Воротынские, боярские фамилии Колычевы, Головины составили враждебную Борису партию. Против Бориса были также митрополит Дионисий, тщетно старавшийся примирить Бориса с его соперниками и считавший своим долгом печаловаться перед царем за гонимых Борисом людей.
Чтобы подрезать в корне могущество Бориса, враждебная ему партия, имея на своей стороне многих московских купцов, собралась подать царю челобитную о разводе с бездетной Ириной и вступлении в новый брак «царского ради чадородия». Но Борис при своем влиянии на царя и при любви последнего к Ирине, а также благодаря своей ловкости осилил своих противников, и дело кончилось пострижением князя Ивана Федоровича Мстиславского, ссылкой Шуйских, в том числе Ивана Петровича, свержением митрополита Дионисия и вообще опалой их сторонников.
На место Дионисия был посвящен в митрополиты ростовский архиепископ Иов, вполне преданный Борису человек. Теперь у Бориса не было более соперников: он достиг такой власти, какой не имел ни один из подданных. Все, что делалось московским правительством, делалось по воле Бориса, он принимал иностранных послов, переписывался и передаривался с иностранными государями: императором Австрийским, королевой Английской, ханом Крымским.
Разрешение сноситься с иностранными государями было дано Борису официально в 1587 году. Внешняя политика за время правления Бориса отличалась осторожностью и преимущественно мирным направлением, так как Борис сам был неискусен в ратном деле и по характеру своему не любил рискованных предприятий. С Польшей, от которой в предыдущее царствование понесли тяжелые поражения, старались поддерживать мир, хотя и путем перемирий, а в 1586 году, когда скончался король Стефан Баторий, была сделана попытка, впрочем неудавшаяся, устроить избрание в польские короли царя Федора Иоанновича или Максимилиана, эрцгерцога Австрийского.
Со Швецией в 1590 году, когда убедились, что Польша не окажет ей помощи, начали войну, причем сам царь выступил в поход в сопровождении Бориса и Федора Никитича Романова. Благодаря этой войне возвращены были отнятые шведами при Иоанне Грозном города Ям, Иван-город, Копорье и Корела.
Отношения с крымскими татарами были натянутые вследствие их частых набегов на южную окраину. Летом 1591 года крымский хан Казы-Гирей с полуторастатысячной ордой пошел к самой Москве, но, потерпев неудачу в мелких стычках с московскими войсками, отступил, причем понес большие потери от преследовавших его русских отрядов.