Спустя почти полвека после первого кругосветного плавания известный русский гидрограф Н. А. Ивашинцов назвал подготовку Крузенштерном и Лисянским кораблей и команд к путешествиям образцовой. Это не означает, однако, что плавание прошло без серьезных проблем. Уже первый жестокий шторм, который пришлось выдержать кораблям, показал, что только мужество и искусство русских моряков предотвратили трагедию. В порту Фалмут, что в проливе Ла-Манш, корабли пришлось конопатить заново. Но главное, как писал Лисянский, и он, и Крузенштерн убедились, насколько искусными и расторопными при самых жестоких переделках являются русские матросы. «Нам ничего более не оставалось желать, — замечает Юрий Федорович, — как токмо обыкновенного счастья мореходцев для совершения своего предприятия».
В 10 часов утра 26 июля (7 августа) экспедиция вышла из Кронштадта в далекий путь, «не испытанный до того россиянами». 14 ноября 1803 г. в Атлантическом океане «Надежда» и «Нева» под флагом России впервые в истории российского флота пересекли экватор, а в феврале 1804 г. обогнули Южную Америку у мыса Горн и вышли в Тихий океан. Здесь мореплаватели разделились. Лисянский направился к острову Пасхи, нанес на карту и составил подробное описание его берегов, природы, климата, собрал богатый этнографический материал о его аборигенах. У острова Нукухива (Маркизские острова) корабли соединились и вместе проследовали к Гавайскому архипелагу. Отсюда их маршруты снова разошлись. По первоначальному плану «Нева» должна была направиться к Австралии, и Лисянский просил разрешения у британского правительства зайти в Порт-Джексон. Разрешение было получено, и уведомление послано правительству Нового Южного Уэльса, о чем в 1804 г. писалось в «Сиднейской газете». Однако маршрут «Невы» был изменен, и капитан Лисянский не зашел в Порт-Джексон. Тем не менее кораблю «Нева», вернувшемуся из кругосветного плавания в Россию в 1806 г., все же было суждено стать первым русским кораблем, посетившим Австралию, когда 16 июня 1807 г. он вошел в Сиднейскую гавань. Трижды в своей жизни Лисянский был первым. Он первым совершил под российским флагом кругосветное путешествие, первым проложил путь от Русской Америки до Кронштадта, первым открыл необитаемый остров в центральной акватории Тихого океана. Ныне его именем названы залив, полуостров, пролив, река и мыс на побережье Северной Америки в районе архипелага Александра, один из островов Гавайского архипелага, подводная гора в Охотском море и полуостров на северном побережье Охотского моря.