В 1822 году Карл был откомандирован в Италию на средства Общества поощрения художников. Надо сказать, что в это время живописцы из России нередко отправлялись в Италию, чтобы оттачивать там свое мастерство. В Российской академии художеств это называлось «для дальнейшего совершенствования в искусстве». Многие из очарованных Италией русских художников оставались в тех краях на долгие годы. Так, например, плодотворно работали в Италии Федор Матвеев, Сильвестр Щедрин, Федор Бруни, Петр Басин, Александр Иванов, Николай Ге и многие другие.
В 1822 году Общество поощрения художников, обратившее внимание на талант молодого художника, предложило Карлу поехать в Италию на четыре года с ежегодной стипендией в пять тысяч рублей. Он согласился при условии, что вместе с ним на средства общества в Италию будет направлен и его брат Александр (будущий архитектор, автор проекта Пулковской обсерватории и Михайловского театра в Петербурге). Получив на то разрешение, братья выехали в дальний путь в августе 1822 года. Перед отъездом император Александр I в знак монаршей милости (а формально потому, что Общество поощрения художников по уставу могло покровительствовать только отечественным талантам) разрешил им русифицировать свою фамилию, добавив в конце букву «в». Так Карл и Александр Брюлло стали Брюлловыми.
В итоге путешествие растянулось на двенадцать лет. Братья посетили Ригу, Берлин, Дрезден, Мюнхен, Венецию, Падую, Верону и Болонью (в каждом городе они делали остановки, знакомились с местными достопримечательностями и экспозициями картинных галерей, о чем Общество поощрения художников обязывало своих стипендиатов писать подробные отчеты), а потом, в начале мая 1823 года, обосновались в Риме, где в то время находилась целая колония русских художников, изучавших классическое искусство Италии. Со многими русскими «римлянами» Карл Брюллов встретился как со своими добрыми знакомыми, ибо знал их по совместной учебе в Петербургской академии художеств; другие быстро стали его друзьями, покорившись обаянию общительного новичка и сразу распознав в нем редкое живописное дарование и вполне зрелое, несмотря на молодость, мастерство.
В Риме братья Брюлловы поселились в доме, где жили многие художники, в районе нынешней улицы Систина, неподалеку от дворца Квиринале. Карл Брюллов быстро сумел стать душой общества не только среди русских «артистов» (так тогда называли художников и скульпторов), но и среди более широкого круга русской дворянской и разночинской интеллигенции, оказавшейся по тем или иным причинам на берегах Тибра.
В основном русские художники жили в «артистических» кварталах Рима вокруг площади Испании, и в обед все сходились в недорогом трактире «Лепре» («Заяц»), чрезвычайно популярном у художников-иностранцев, а вечером встречались в «Кафе Греко», своеобразном интернациональном клубе людей искусства, обитавших в Риме.
О своем жилище Карл писал отцу:
А Александр дополнял описание брата:
Рассказывал Карл отцу и о своих занятиях: