И уже в 1869 году, когда ему было 35 лет, Д.И.Менделеев знакомит многих химиков со статьёй «Опыт системы элементов, основанной на их атомном весе и химическом сходстве» и докладывает эту работу на заседании только что созданного Русского химического общества. После дальнейшей доработки в 1871 году появилась его знаменитая статья «Периодический закон для химических элементов» -«в ней Д.И.Менделеев даёт периодическую систему, по существу, в её современной форме и предсказывает открытие новых элементов... Для них он оставляет в таблице "пустые места" ».
Мало того, уяснение периодической зависимости позволило Менделееву исправить атомные веса 11 элементов и изменить в исходной системе местоположение 20 элементов. Он не только предсказал существование 11 ещё не открытых элементов, но и дал подробнейшее описание свойств трёх из них, которые, как он считал, будут открыты раньше других.
Сам Д.И.Менделеев так оценивал сделанное открытие: «Это лучший свод моих взглядов и соображений о периодичности элементов и оригинал, по которому писалось потом так много про эту систему".
Говорят, Д.И.Менделеев открыл свой Периодический закон во сне, когда ему приснилась эта стройная система, но каждый учёный, занимающийся каким-то исследованием, знает, что решение проблемы, над которой постоянно думаешь, может прийти в самый неожиданный момент, что дневные раздумья не оставляют и во сне. Иногда приходится слышать, что Периодический закон был открыт ещё до Д.И.Менделеева, и при этом чаще всего упоминается имя Лотара Мейера, но Менделеев отмечал, что до него были «некоторые зародыши периодического закона», которые не идут ни в какое сравнение со стройной (и современной) системой Д.И.Менделеева. А Лотар Мейер писал: «Я открыто сознаюсь, что у меня не хватило смелости для таких дальновидных предположений, какие с уверенностью высказал Менделеев».
После открытия Периодического закона Дмитрий Иванович расширяет сферы своих научных интересов. Его волнуют проблемы, не только связанные с химией, но и касающиеся общих аспектов развития производительных сил и научной мысли России. Здесь в полной мере проявились огромная эрудиция Д.И.Менделеева, энциклопедичность ума, гражданственность позиции.
«Разносторонность интересов, умение везде оставить печать своего таланта, какая-то удивительная способность внешне легко достигать подлинных высот в познании предмета, несомненно, роднят его с Леонардо да Винчи, Михаилом Васильевичем Ломоносовым... Сам же Дмитрий Иванович говорил об этом просто: "Сам удивляюсь, чего только я ни делывал на своей научной жизни" » (академик Ю.А.Овчинников).
Менделеев много ездил по России, видел необходимость превращения сельскохозяйственной страны в индустриальную державу, пробуждал патриотические настроения и силы русского общества. По возвращении из США Д.И.Менделеев отмечал: «...Нашим бакинским... техникам нечему учиться у американцев относительно перегонки, можно если что позаимствовать, так это некоторые механические приспособления».
В 1877 году уже после приезда Д.И.Менделеева из США в его университетскую квартиру переехала его сестра - Екатерина Ивановна Капустина с детьми и внучкой. Вскоре в семье Капустиных появляется новый человек - донская казачка 17-летняя Анна Ивановна Попова, дочь отставного казачьего полковника. Девушка немного играла, немного рисовала и поступила в Русскую Академию художеств, а после переезда Капустиных в квартиру Д.И.Менделеева (где у него была своя половина с проходом в кабинет, лабораторию и помещения университета) у Менделеева появилась возможность часто встречаться с А.И.Поповой на «семейной половине» квартиры.
После переезда А.И.Поповой в отдельную квартиру и после возвращения к Капустиным эти встречи не прекратились, так как она появлялась на «менделеевских вечерах», на которые собирались люди, близкие хозяину квартиры, представители науки и искусства. Художественные магазины присылали к менделеевским «средам» новые издания.
В 1880 году Д.И.Менделеев не был избран членом Академии Наук, но к этому времени стараниями А.М.Бутлерова и Н.Н.Зенина членами-корреспондентами Российской академии наук были избраны университетские профессора, в том числе и Д.И.Менделеев (1876 год). Вместо него академиком стал швед Баклунд (не знавший русского языка), а затем Ф.Ф.Бейльштейн - автор справочника по органической химии.
А.М.Бутлеров, представляя кандидата в академики, сказал: «Профессор Менделеев первенствует в русской химии, и мы смеем думать, разделяя мнение русских химиков, что ему принадлежит по праву место в первенствующем учёном сословии Российской империи...» (цитируется по книге В.Чумакова «Гимн, Юбилей-50, Лицемерие, рассказы и эссе», М., «Грантъ», 2001).
По предположениям А.М.Бутлерова против избрания Д.И.Менделеева академиком голосовали Литке (два голоса), Веселовский, Гельмерсен, Шренк, Максимович, Штраух, Шмидт, Вильд, Гадолин. За него голосовали Буняковский, Кокшаров, Бутлеров, Фаминцын, Овсянников, Чебышев, Алексеев, Струве, Савич.