В том же году произошел и «дебют» молодого атамана Богдана Хмельницкого, который вывел в Черное море флотилию чаек. В августе 1621 г. в морском бою запорожцы утопили 12 турецких галер, а остальные преследовали до Босфора.
Весной 1622 г. на Дон прибыл отряд запорожцев с атаманом Шило. Вместе с донцами они двинулись на стругах вниз по Дону. В устье реки казаки атаковали турецкий караван и захватили три судна. Затем казаки пограбили татар в районе Балыклеи (Балаклавы), погуляли у Трапезунда и, не дойдя 40 километров до Стамбула, повернули назад. На обратном пути их перехватила турецкая эскадра из 16 галер. В бою погибло 400 казаков, а остальные благополучно вернулись на Дон.
Князь Ежи Збараский, сенатор короны, в письме из Кракова от 8 мая (28 апреля) 1622 г. сообщал королю: «Кажется, немало их (запорожцев. —
В 1625 г. 15 тысяч донских и запорожских казаков на 300 чайках из Азовского моря вышли в Черное море и двинулись к Синопу. Каждая чайка несла по 3–4 фальконета. На западном берегу моря при Карагмане с ними в сражение вступили 43 турецкие галеры под командованием Редшида-паши. Вначале казаки брали верх, но затем ветер подул в лицо казакам. В результате они потерпели неудачу. Было потоплено 270 чаек, а 780 казаков попало в плен. Часть из них была казнена, а часть отправлена навечно на галеры.
В 1631 г. полторы тысячи донцов и запорожцев высадились в Крыму в Ахтиарской бухте, то есть будущем Севастополе, и двинулись вглубь полуострова. 8 августа казаки взяли «большой город» в Козлове (Евпатории), а татары отсиделись в «малом городе». Затем казаки ушли в море и высадились в Сары-Кермене, то есть в давно заброшенном и разрушенном Херсонесе. Здесь они устроили свою базу, из которой опустошали окрестности.
16 августа у Мангуна казаки встретились с войском хана Джанибек Гирея. Татары были разбиты, казаки захватили две пушки. Хан бежал из Бахчисарая. Но казаки по неясным причинам ушли назад, разграбив на прощание Инкерман.
24 апреля 1637 г. объединенное войско донцов и запорожцев под общим командованием донского атамана Михаила Татаринова осадило турецкую крепость Азов в устье Дона. Донцов было 4 тысячи, а запорожцев по разным данным от 1 до 3 тысяч.
28 апреля 1637 г. на Дон из Москвы прибыл дворянин Степан Чириков, привезя «царево жалованье» на 49 стругах: 2 тысячи рублей денег, 400 четвертей сухарей, толокна, круп, 40 поставов сукна, 100 пудов пороха, 50 пудов селитры, 100 пудов свинца, 40 пудов серы, 4 тысячи чугунных пушечных ядер.
Азов представлял собой сильную крепость, а у казаков не было осадной артиллерии. Но среди казаков оказался хорошо знающий осадное дело немец, при переходе в православие принявший имя Иван. Немец Иван подвел подкоп под стены Азова. В «Повести о взятии Азова» говорилось: «В день воскресенья, в четвертом часу дни (примерно в пять часов утра) месяца июня по 18 день тот мастер Иван по повелению атаманов и казаков в подкопе порох запалил. И ту градную стену вырвало и многих бусурманов за град с камением метало. И бысть аки молниа великая от того порохового дыму».
Донцы и запорожцы пошли на штурм. Азов был взят. Все мусульмане, включая мирных жителей, перебиты, русские невольники освобождены, а греки, жившие в Азове, отпущены восвояси. В Азове казаки захватили 200 турецких орудий. Донские казаки остались в Азове, а запорожцы с добычей удалились в Сечь.
Первоначально гарнизон Азова составлял 4 тысячи донских казаков, многие из которых перевезли в город свои семьи. Вскоре прибыло на «житьё» 700 запорожцев. Появились купцы, открылись лавки. Турецкий же султан увяз в войне с Персией и не мог отправить против казаков больших сил.
Персидская война закончилась в 1639 г., и султан Мурад IV начал готовиться к походу на Азов, но в 1640 г. он умер. Новый султан Ибрагим сумел начать поход лишь в мае 1641 г. По разным сведениям, султан отправил к Азову от 100 до 240 тысяч турок и татар. В городе же было 5367 казаков и 800 женщин.