С переезда Симеона в Москву наступает самый плодотворный период в его жизни, который начинается скромной работой учителя молодых подьячих. Его переезд совпал с прибытием в Москву газского митрополита Паисия Лигарида. Один из многочисленных авантюристов и вымогателей, которыми так был богат XVII век, темная личность, дважды проклятый иерусалимским патриархом Нектарием за сребролюбие и взяточничество, Лигарид разъезжал из страны в страну, пользуясь подложными документами, не брезговал при случае и шпионажем в пользу Ватикана. В то же время Паисий был, несомненно, весьма образованный и культурный человек. В 1638 году он уже защитил диссертацию на степень доктора философии и богословия. Еще в 1656 году патриарх Никон приглашал его в Москву, надеясь привлечь к работе по исправлению богослужебных книг.
Лигарид прибыл в Москву в феврале 1662 года с целью испросить у царя милостыню для газского Предтечева монастыря. Ловкостью обхождения и умелым поведением Паисий вскоре полюбился Алексею Михайловичу, в то время как Никон быстро разгадал этого проходимца в рясе, распознал в нем своего врага и публично уже в 1663 году «лаял» его: «вор, нехристь, собака, самоставленник, мужик». Патриарх, как мы видим, не стеснялся в выражениях. Газский митрополит верно оценил сложившуюся на Руси обстановку и в споре «священства» с «царством» безоговорочно встал на сторону царя. Он руководствовался при этом, конечно, собственными корыстными интересами: Паисий стремился проникнуть в богатейшую патриаршью библиотеку, недавно пополненную редчайшими греческими рукописями, привезенными Арсением Сухановым из Афона. Теперь, после удаления Никона, только царь мог разрешить пользоваться этой библиотекой.
Лигарид, прекрасно владевший греческим, латинским и рядом европейских языков, ни слова не понимал по-русски. Ему требовался опытный и знающий богословие переводчик.
Исследователи, изучавшие жизнь Полоцкого, вначале предполагали, что его вызвал в Москву сам царь для обучения царевича Алексея латинскому языку и что произошло это в 1664 году. Однако позднее было доказано, что сделал Симеон это, во-первых, добровольно и самостоятельно («Оставил я отечество, родных, удалился, вашей царской милости
Приехавшего в Москву молодого учителя и поэта по специальному царскому указу определили на жительство «в обители всемилостивого Спаса, что за Иконным рядом». Видимо, Симеон приехал не с пустыми руками: в той же обители ему пожаловали погреб в городской стене для сохранения «ради безбедства от пожаров» его вещей. Это были главным образом рукописные книги: Симеон был уже известен как книгочий и книголюб. Все его содержание отнесли за счет двора: царь указал давать ему денежный корм 5 алтын в день.
По тем временам это были немалые деньги. Дело в том, что обычная монастырская еда (рыба, овощи, мед и проч.) выдавалась монахам бесплатно, и добавочное денежное содержание Симеон мог тратить по своему усмотрению. Чаще всего он эти деньги тратил на покупку книг. Пять алтын в день равнялись 15 копейкам. В середине XVII века столько стоил ягненок или поросенок. На три копейки можно было получить в трактире суточное содержание — три раза еда и два раза чай или квас.
Заиконоспасский монастырь, где постоянно жил Полоцкий во время своего пребывания в Москве, находился вблизи от Кремля, на Никольской улице. Монастырь этот был основан в 1660 году князем Волконским. Близость к Кремлю и к царским покоям оказалась впоследствии весьма важной для Симеона.
Уже в 1664 году Полоцкий в письме к епископу Мстиславскому и оршанскому Мефодию сообщает, что он по царскому указу обучает некоторых лиц по Альвару, так в то время назывался обычный учебник латинской грамматики, написанный португальским иезуитом Альварецом и употреблявшийся в иезуитских училищах. А в 1665 году, как об этом свидетельствует найденная И. Е. Забелиным выписка из дела Тайного приказа, на Никольской улице, в Спасском монастыре за Иконным рядом, было построено особое здание с жилищем при нем, где и поселились сам Полоцкий и его немногочисленные ученики. Эта так называемая Заиконоспасская школа Полоцкого — одна из тех греко-латинских школ в Москве, которые предшествовали созданию Славяно-греко-латинской академии.