Самая главная молекула

Почему блокировка контрольных точек иммунитета помогает далеко не всегда и вообще работает не для всех видов рака? Почему опухоль одних пациентов прекрасно реагирует на терапию и случается прямо-таки чудо, как в случае с Картером, а в других случаях такого не происходит? Попробуем разобраться, в чем может быть причина. Ведь блокировка при помощи антител лишь нейтрализует защиту раковой клетки против иммунной системы. В основе иммунотерапии лежит способность Т-клеток распознать в раковой клетке чужака. Такое распознавание происходит потому, что раковые клетки несут соматические мутации, и в результате на поверхности раковой клетки презентуются мутантные белки, которые распознаются иммунной системой как антигены. Поскольку это новые для организма антигены, их называют неоантигенами.

Основная причина разного ответа на терапию в разных случаях, наверное, в том, что у каждого пациента имеется свой конкретный неоантиген на поверхности раковых клеток и одни неоантигены способны сильно стимулировать иммунный ответ, а другие не способны. Если это так, то следует помочь иммунной системе адекватно ответить на появление неоантигена. Как мы помогаем иммунной системе адекватно реагировать на вирусную инфекцию? Правильно, при помощи вакцин. Так возникла идея антираковой вакцины. В отличие от антивирусных вакцин, антираковая не предотвращает болезнь, но лечит ее, т. е. это терапевтическая вакцина.

Пока еще такие вакцины не используются в клинической практике, хотя уже идут клинические испытания после того, как опыты на мышах дали очень обнадеживающие результаты. Когда такие вакцины начнут применяться в больницах, это будет началом персональной терапии. Потому что цель антираковой вакцины состоит в максимальном стимулировании Т-клеток на атаку раковых клеток конкретной опухоли у конкретного пациента.

Здесь необходимо пояснить, что, в отличие от рецепторов В-клеток, рецепторы Т-клеток (РТК) распознают не сам белок-антиген как таковой. РТК распознает отдельные пептиды, содержащие примерно по 10 аминокислотных остатков, нарезанные из белка-антигена. Именно такие пептиды презентуются на поверхности клетки, в которой экспрессируется белок-антиген, специальным белковым устройством, составляющим важнейшую часть иммунной системы, которым оборудована каждая клетка. Это устройство носит название «главный комплекс гистосовместимости», сокращенно: ГКГС. Вот такой презентуемый с помощью ГКГС пептид и распознает рецептор конкретной Т-клетки. В зависимости от типа Т-клетки такое распознавание приводит либо к наработке Т-киллеров, способных убивать клетки, презентующие этот конкретный пептид, либо, если распознавшая пептид клетка сама есть Т-киллер, – к непосредственному убийству клетки. Как же будет работать персонифицированная антираковая вакцина?

Выделенная из клеток опухоли пациента ДНК секвенируется, и ее последовательность сравнивается с последовательностью ДНК из нормальной клетки пациента. Таким образом идентифицируется множество неоантигенов. Как было только что объяснено, такими неоантигенами служат не полные белки, а короткие пептиды, состоящие из примерно 10 аминокислотных остатков. Все пептиды, имеющие последовательности, содержащие аминокислотные замены, по сравнению с пептидами, которые соответствуют ДНК нормальных, нераковых клеток пациента, входят в лонг-лист кандидатов на вакцину. С помощью специальной компьютерной программы из этого лонг-листа выбирают шорт-лист пептидов, обладающих наибольшим сродством к ГКГС. Так получают 5–10 пептидов, которые должны в наибольшей степени стимулировать иммунную систему пациента на то, чтобы она атаковала клетки опухоли. Затем отобранные пептиды синтезируют, и смесь их всех или только нескольких из них и представляет собой антираковую вакцину, которую вводят пациенту. Весь это путь уже пройден в опытах на мышах, и уже начаты клинические испытания на больных. Довольно скоро должно стать ясно, оправдывает ли эта радикально новая иммунотерапия рака возложенные на нее ожидания.

И метод блокады контрольных точек иммунитета, и метод антираковых вакцин основан на использовании в полной мере собственного потенциала иммунной системы пациента. Упорно разрабатывается еще более радикальный подход, восходящий к ранним попыткам иммунотерапии, которые делал Розенберг и о которых мы упоминали выше. Идея состоит в том, чтобы извлечь Т-киллеры из крови пациента и как-то с ними проманипулировать. Розенберг просто размножал Т-киллеры и потом вводил их обратно пациенту. А что, если провести манипуляции с геномом Т-клеток, заменив имеющийся у них ТКР на ТРК, узнающий с большой эффективностью антиген, присущий данной опухоли пациента и к тому же посылающий мощный сигнал внутрь Т-клетки, к ее ДНК, сигнал об усиленном размножении? Такая технология, разработанная в Институте им. Вейцмана в Израиле, представляет собой высший пилотаж использования генетически модифицированных клеток для терапии рака. Она получила название «Технология химерного антигенного рецептора Т-клеток» или, сокращенно, ХАР-Т.