После возвращения Боткина в Петербург осенью 1862 года к его клиническим занятиям прибавилась новая обширная деятельность, если и не столь привлекательная для него как клиника, тем не менее неизбежно связанная с его долгом и специальностью. Первые года полтора или два он вовсе не имел частной практики, и имя его оставалось совсем неизвестным петербургской публике; но по мере того как слава его как тонкого диагноста упрочивалась в академии, она стала распространяться и по городу, и понемногу больные стали разыскивать его скромную квартиру у Спаса Преображения в доме Лисицына. Особенно громкий эффект произвела в семестре 1862/63 года его клиническая диагностика весьма редко встречаемой и чрезвычайно трудной для определения болезни – закупорки воротной вены, блистательно оправдавшаяся вскрытием умершего больного; после этого прилив пациентов к нему на дом стал так расти, что в том же 1863 году в его небольшой гостиной набивалось до 50 человек и он, употребляя на прием около четырех часов, вскоре был не в состоянии осмотреть всех, чаявших его совета.
Необыкновенно широкая популярность Боткина как практического врача слишком хорошо известна современному поколению, чтобы нам на ней долго останавливаться, и понятна всякому, кому приходилось прибегать к его помощи; каждый новый пациент делался безусловным поклонником его и увеличивал собою бесчисленные ряды лиц, доверявших ему свое лечение. А так как эта лавина продолжала расти в течение почти 30 лет, то можно себе представить, каких размеров достигала она впоследствии. Не только добросовестная точность и напряженная внимательность, с какими он исследовал каждого, но и его приветливая внешность, сквозь которую ярко просвечивала необыкновенная человечность, искреннее сочувствие страждущему и еще более искреннее желание помочь ему делали из него идеального врача, производившего на всех обращавшихся к нему зачаровывающее впечатление и убежденность, что если возможно исцеление от серьезного недуга, то только при содействии Боткина. И действительно, с помощью своих знаний, самого добросовестного исследования, сообразительности, а впоследствии и обширного опыта, приобретенного с годами, Боткин являлся истинным стратегом в борьбе с болезнью в каждом отдельном случае; но тогда как военные стратеги и полководцы заносят подвигами и выигранными сражениями свое имя на страницы истории, подвиги Боткина как практического врача-гуманиста и искуснейшего борца за вверяемую ему жизнь гораздо менее громогласны и без шансов перейти в потомство способствовали лишь его прижизненной славе, глубоко запечатлевались горячею благодарностью в сердцах спасенных им людей и их родных, и только на время их жизни. О сумме же таких отдельных спасений в практике Боткина вернее всего свидетельствует его необычайная популярность как лучшего врача среди больных, стремившихся за его советом со всех концов России. Популярен был не только он сам, но большое доверие приобретало все, что было им рекомендовано, и больные в провинции, никогда лично к нему не обращавшиеся, нередко принимали лекарство по его рецептам, выписанным для их знакомых; так, сделались весьма распространенными и известными боткинские капли, боткинский порошок, его пилюли, его мазь и прочее. Одно время был даже в большом ходу квас из сухарей, когда-то им рекомендованный и известный под именем «боткинского».