Самым важным было найти актеров на роль двух главных персонажей: соседей по комнате, Шелдона и Леонарда, физиков-теоретиков. Они должны были понимать друг друга с полуслова, к тому же должны были смотреться забавно перед живой аудиторией. Такой выбор было сделать очень непросто. К счастью, в кандидатурах Джонни Галэки и Джима Парсонса Чак и Билл сразу нашли идеальных Леонарда и Шелдона.
Чак был знаком с Джонни Галэки по сериалу «Розанна». Сначала Джонни хотел пробоваться на роль Шелдона, но сразу почувствовал куда больший интерес к Леонарду, менее «заумному» и более коммуникабельному. Убедить Чака в том, что Джонни – идеальный Леонард, не составило особого труда, потому что его милый и скромный характер должен был стать отличным фундаментом для воплощения этого образа. Джонни горел желанием приступить к съемкам: у него не было главных ролей с 1997 года, с окончания «Розанны».
Джим Парсонс, которому досталась роль Шелдона, плохо представлял себе, чего можно ожидать от прослушивания. Когда ему предложили прийти на прослушивание в новый ситком Чака Лорре, он толком не знал, кто это. «Я думал, что это Чак Вулери, который ведет шоу
Джим, по всей видимости, оказался даже слишком хорош для роли. Чак Лорре помнит, что был очарован его выступлением, ему даже трудно было поверить, что Джим способен еще не раз повторить такое. «Первый раз, когда Джим прочитал роль Шелдона, Чак подумал, что ему просто повезло, что этого не может быть на самом деле. Билл же был совершенно уверен в Джиме, и его выступление на втором прослушивании, когда он вчитался в текст, было таким же великолепным.
Когда актеры на роли Леонарда и Шелдона были найдены, перед организаторами шоу встал самый сложный вопрос: как они будут смотреться вместе? Джонни и Джим познакомились в очереди на прослушивание. Они знали, что будут проходить прослушивание вместе, и Джонни спросил Джима, не хочет ли он порепетировать. Но Джим отказался. Это могло бы смутить другого актера, но не Джонни. «Отлично, – сказал он. – Ты мне уже нравишься». И после этого разговора они явно поняли друг друга. К счастью, и без всяких репетиций у них все прошло гладко. С первой же их совместной читки стало очевидно, что их таланты прекрасно дополняют друг друга. Об этом Чак рассказал
Далее пришла очередь искать главную героиню. Это оказалось еще более сложной задачей, потому что сначала они придумали Кейти – стервозную, саркастичную, сексуальную девушку, которой нравилось делать гадости и Шелдону, и Леонарду. Кейли Куоко пробовалась на роль Кейти, но не получила ее. Впрочем, произошло это совсем не потому, что ее игра не понравилась авторам. Она просто не подходила для изображения такого характера героини. Она вспоминала впоследствии, что на прослушивании в «Теорию Большого взрыва» они с Чаком сразу понравились друг другу и поняли друг друга с полуслова. Он подумал, что для этой роли она, пожалуй, слишком молода. Роль тогда досталась канадской актрисе Аманде Уолш. Но пилотная серия успеха не имела, и Чак с Биллом совершенно изменили героиню. Они превратили ее в ту Пенни, которую мы сейчас знаем: милую, приветливую девушку, мечтающую стать актрисой, которая дружит с Шелдоном и Леонардом, а не манипулирует ими. Когда в сценарии все так кардинально переменилось, роль идеально подошла Кейли. Об этом она сказала
Тогда же в сценарии появились и два новых персонажа: Радж и Говард. И это тоже стало испытанием для сценаристов, потому что большинство кандидатов пытались на прослушивании отыгрывать стереотипы. Чак Лорре считал, что большая часть актеров просто копирует то, что видит в обыденной жизни. «Они изображают рассеянных профессоров, которых, наверное, не однажды видели в разных фильмах или сериалах, вместо того, чтобы действительно вживаться в роль», – рассуждал он в интервью журналу