В 1945 году был председателем Оперативного бюро СНК РСФСР и участником работы Специального (атомного) комитета. 1946 года утверждён заместителем председателя Совмина СССР с освобождением от обязанностей председателя СМ РСФСР. В марте 1946 года стал кандидатом в члены Политбюро, а в феврале 1948 года — членом Политбюро и министром финансов СССР. С октября 1952 года он был кандидатом в члены Президиума ЦК КПСС и одним из возможных преемников Сталина.
Косыгин никогда не принимал участия ни в одном из заговоров ни до, ни после смерти Сталина. Более того, он обладал интуицией и иммунитетом к интригам, поэтому уцелел во время «чисток» 30‐х годов, работая в Новосибирске со своим протеже Эйхе, который в период репрессий оказался самым кровавым региональным лидером, осудив в 1937 году около 20 тысяч человек, из которых около 5 тысяч было расстреляно, но в 1938 году он был расстрелян и сам.
Косыгин не пострадал в годы репрессий и в Ленинграде, когда после убийства Кирова начался процесс в отношении Зиновьева и Каменева, а около тысячи ленинградцев были высланы на север Сибири. Затем работая в команде Жданова до войны и после неё, поддерживая с ним деловые контакты. Однако он оказался в стороне от жестоких репрессий в отношение «русской оппозиции» по «Ленинградскому делу», когда десятки видных членов партии были расстреляны, а сотни осуждены или сосланы.
После смерти Сталина Косыгин потерял пост заместителя председателя Совета Министров, который занимал уже тринадцать лет — с 1940 по 1953 год, но с поста министра лёгкой промышленности был назначен министром лёгкой и пищевой промышленности СССР. Высшие должности в государстве получили только активные участники заговора против Сталина…
Однако в 1955 году он освобождён от обязанностей министра промышленности товаров широкого потребления и утверждён членом Президиума Совета Министров СССР, а затем заместителем председателя Комиссии Президиума по вопросам производства товаров широкого потребления. В 1956 года Косыгин стал первым заместителем председателя Госэкономкомиссии Совмина по текущему планированию народного хозяйства — министром СССР.
В 1957 году он был первым заместителем председателя Госплана СССР — заместителем председателя Совета Министров и членом Главного военного совета при Совете обороны СССР. На июньском пленуме ЦК в 1957 года при поддержке Хрущева Косыгин вернулся в члены Президиума ЦК, в 1958 года стал заместителя председателя Президиума Совета Министров СССР, а в 1959 году — председателем Госплана СССР и представителем СССР в Совете экономической взаимопомощи.
Эти годы стали пиком его государственной и политической карьеры. В 1960 году Косыгина избрали членом Президиума ЦК КПСС и членом Политбюро, а в 1962 году членом Президиума Совета Министров СССР. В 1964 году в связи с 60‐летием со дня рождения ему присвоено звание Героя Социалистического Труда. Однако на заседании Президиума ЦК 13–14 октября 1964 года Косыгин назвал стиль правления Хрущёва «не ленинским» и поддержал выступавших за его смещение.
За 16 лет правления Брежнева, с 1964 по 1980 год, он на посту председатель Совета Министров СССР был серым кардиналом наряду с Сусловым и Андроповым. Главным в его деятельности было проведения системных экономических реформ. Основными направлениями реформ были: улучшении управления промышленностью, совершенствование планирования и усиление экономического стимулирования промышленного производства.
Об этом он впервые сказал на пленуме ЦК КПСС в сентябре 1965 года. Суть реформ сводилась к децентрализации планирования развития народного хозяйства, повышению роли интегральных показателей экономической эффективности — прибыли и рентабельности, а также увеличению самостоятельности предприятий. Поэтому восьмая пятилетка стала самой успешной в советской истории и получила название «золотой».
В 1970 году национальный доход достиг уровня 186 % по отношению к 1960 году, производство предметов потребления увеличилось на 203 %, розничный товарооборот — 198 %, а фонд зарплаты — 220 %. При этом экономический успех был достигнут за счёт расширения хозяйственной самостоятельности предприятий и резкого сокращения утверждаемых сверху показателей. Повысилось значение хозяйственных связей предприятий и договорных отношений между субъектами микроэкономики.
В 1974 году Косыгину во второй раз заслуженно было присвоено звание Героя Социалистического Труда.
Именно Косыгин внёс существенный вклад в нормализацию отношений с Китаем. Во время пограничного конфликта на острове Даманский он встретился в Пекине на аэродроме с премьером Госсовета КНР Чжоу Эньлаем и договорился о ликвидации пограничных разногласий, а в 1966 году подписал Ташкентскую декларацию, прекратившую войну между Индией и Пакистаном.