Такое относительно свободное положение быстро превратило город в богатый торговый центр. Пальмирские купцы достигали отдаленных окраин Римской империи. Бесчисленные караваны везли жемчуг из Персидского залива, шелк из Китая, ковры из Персии, украшения из Финикии, вино и пшеницу из Сирии. Жители Пальмиры торговали водой, представляющей большую ценность в пустыне, а также продолжали свое давнее занятие – обеспечивали проводников и конных лучников для охраны караванов (конечно же, за плату). Они даже некоторым образом «вошли во вкус» – пальмирские наемные воины славились своими боевыми навыками и отвагой.
Во время одной из бесчисленных войн с парфянами в 41 году нашей эры римляне попытались завладеть Пальмирой, но безуспешно. И только при императоре Траяне, максимально расширившем границы Римской империи, примерно в 115 году она была захвачена и полностью разрушена римлянами. Однако уже следующий император Адриан восстановил ее. Адриан предоставил некоторую независимость правителям города, надеясь таким образом удержать их от союза с парфянами. В город был назначен римский прокуратор, имевший самый высокий ранг и возглавлявший Священные трапезы жрецов главного храма – храма Бэла. В последующем статус Пальмиры в Римской империи менялся, но она всегда обладала определенными привилегиями, и правили в ней преимущественно уроженцы здешних мест.
Звездный час Пальмиры наступает в III веке нашей эры. В середине 240 года правителем Пальмиры назначается выходец из местной знати арабского происхождения Луций Септимий Оденат (он же – Оденат II), унаследовавший от своего отца титул князя.
Начиная с 254 года восточные провинции Римской империи постоянно подвергались нападениям персидского царя Шапура I. Разорение и грабежи захваченных им римских владений показывают, что Шапур не имел намерения присоединить эти земли к своему государству. С захваченных и разграбленных территорий Шапур лишь выводил трудоспособное население и селил его в глубинных районах Ирана.
В 260 году против Шапура выступил с огромным войском в 70 тысяч солдат сам император Валериан. В начале осени римлян постигла катастрофа – окруженный под Эдессой Валериан сдался персам. Хотя византийский историк конца V века Зосим утверждает, что Валериан пытался купить мир, но был предательски схвачен персами во время переговоров по условиям этого мира. Как бы то ни было, вместе с императором в плен попали префект претория, сенаторы и военачальники. Но главным ударом было то, что в плену оказались и остатки разбитых войск, в которых отчаянно нуждался в это время Рим. Вдобавок персы оккупировали большую часть римской провинции Сирия.
После пленения императора Валериана персами Оденат берет власть над Сирией в свои руки. Собрав небольшое войско, он неожиданно нападает на персидское войско, когда оно, возвращаясь из похода, переправлялось через Евфрат. Оденату удается основательно потрепать персов, которые вынуждены были бросить часть добычи и перерезать множество пленных.
После потери целой армии судьба восточных границ Рима стала полностью зависеть от Пальмиры. Оденат становится верховным главнокомандующим римскими силами на Востоке и через два года, в 262 году, предпринимает поход против Персии. Ему удалось отбить у персов города Нисибин и Карры и даже достичь персидской столицы – город Ктесифон. Добыча была огромной – ходили слухи, что пальмирцы захватили даже гарем самого шаха. Присланных в Рим персидских вельмож, захваченных Оденатом, император Галлиен (сын и преемник Валериана) провел в своей триумфальной процессии.
Оденат предпринимал несколько походов против Персии, и в конце концов под его контролем оказалась почти вся Месопотамия. Он взял себе персидский титул шахиншаха («царь царей») и назначил старшего сына Герода (Гайрана) своим соправителем.
Военные успехи и полководческий талант пальмирского князя были высоко оценены римским императором Галлиеном. Несмотря на то, что пальмирский властитель уже вел самостоятельную политику и не обращал особого внимания на далекий и неавторитетный Рим, хотя и заявлял о своей лояльности, Галлиен, фактически признав существующее положение вещей, даровал Оденату звание фельдмаршала («дукса»), провозгласил его «устроителем всего Востока», правителем Северной («финикийской») Сирии и части Малой Азии и даже присвоил ему титул императора («август Востока»). Как командующий всеми римскими легионами в Азии, Оденат получил полную власть над всеми римскими владениями на Востоке и продолжал наносить поражения персам. Пальмира стала главным городом на Ближнем Востоке и столицей Пальмирского царства.