Случайность и необходимость

Наиболее изученными регуляторными белками являются так называемые аллостерические ферменты. Они составляют особый класс в силу особенностей, отличающих их от «обычных» ферментов. Подобно последним, аллостерические ферменты распознают и избирательно связывают определенный субстрат и активируют его превращение в конечные продукты. Но эти ферменты обладают еще одним свойством: они способны избирательно распознавать одно или несколько других соединений, чья (стереоспецифичная) ассоциация с белком оказывает модифицирующее действие – иными словами, усиливает или подавляет их активность по отношению к субстрату.

Регуляторная, координирующая функция взаимодействий данного типа (известных как аллостерические взаимодействия) доказана бесчисленными примерами. Все такие взаимодействия можно подразделить на некоторое число «регуляторных паттернов» в зависимости от взаимосвязи между рассматриваемой реакцией и метаболическим происхождением контролирующих ее аллостерических эффекторов. Основные регуляторные паттерны таковы (Рис. 2):

1. Ингибирование по принципу обратной связи. Фермент, катализирующий первую реакцию последовательности, конечным продуктом которой является незаменимый метаболит[19] (например, компонент белков или нуклеиновых кислот), ингибируется конечным продуктом последовательности. Таким образом, внутриклеточная концентрация этого метаболита определяет скорость его синтеза.

2. Активация по принципу обратной связи. Фермент активируется продуктом распада конечных метаболитов, высокий химический потенциал которых служит источником энергии для обменных процессов внутри клетки. Данный регуляторный паттерн способствует поддержанию доступного химического потенциала на заданном уровне.

3. Параллельная активация. Первый фермент цепи реакций, ведущей к образованию незаменимого метаболита, активируется метаболитом, синтезируемым независимой и параллельной последовательностью реакций. Данный способ регуляции способствует поддержанию равновесия между метаболитами, принадлежащими к одному семейству и предназначенными для сборки макромолекул одного класса.

4. Активация предшественником. Фермент активируется соединением, являющимся более или менее дальним предшественником его непосредственного субстрата. Этот способ регуляции предполагает зависимость «спроса» от «предложения». Распространенный вариант такого рода взаимодействий – активация фермента самим субстратом. В данном случае субстрат играет свою «обычную» роль и в то же время роль аллостерического эффектора по отношению к ферменту.

Рис. 2. Различные способы регуляции, обеспечиваемые аллостерическими взаимодействиями. Жирными стрелками обозначены реакции, в которых образуются промежуточные соединения (буквы A, Б и т. д.). Буквой М обозначен конечный метаболит, завершение цепи реакций. Пунктирные стрелки указывают на происхождение и место применения метаболита, действующего в качестве аллостерического эффектора, ингибитора или активатора реакции.

Аллостерическим ферментам редко свойственен только один способ регуляции. Как правило, такие ферменты находятся под одновременным контролем нескольких аллостерических эффекторов. Одни действуют сообща, другие являются взаимными антагонистами. Достаточно часто наблюдается «тройственная» регуляция, включающая:

а) активацию субстратом (способ 5);

б) ингибирование конечным продуктом цепи реакций (способ 1);

в) параллельную активацию метаболитом то-го же семейства, что и конечный продукт (способ 3).

Фермент одновременно распознает все три эффектора и «измеряет» их относительные концентрации; в любой момент времени его активность представляет собой интегрирование данных, поступающих из этих трех источников.

Для иллюстрации невероятной сложности этих систем можно привести регуляторные паттерны «разветвленных» метаболических путей (Рис. 3). Последние весьма многочисленны. В этих случаях, как правило, не только первоначальные реакции на метаболической вилке регулируются ингибированием конечным продуктом, но и более ранняя реакция, расположенная выше на общей ветви, сорегулируется двумя (или несколькими) конечными метаболитами[20]. Опасность блокировки синтеза одного метаболита избытком другого устраняется, в зависимости от конкретных обстоятельств, одним из двух способов:

а) вовлечением в реакцию двух разных ферментов, каждый из которых ингибирует один метаболит, но не другой;

или

б) с помощью одного фермента, ингибируемого двумя метаболитами, действующими «сообща», но не любым из них по отдельности.

Рис. 3. Аллостерическая регуляция разветвленных метаболических путей. Значение символов (букв и стрелок) см. на рис. 2.