Современные яды: Дозы, действие, последствия

Полициклические ароматические углеводороды – замкнутые кольцевые молекулы, состоящие из углерода и водорода: самые маленькие молекулы ПАУ содержат три кольца. Нафтиламины отличаются от них тем, что состоят всего из двух колец и содержат, помимо углерода и водорода, также азот. ПАУ содержатся в природном ископаемом топливе – нефти, угле и битуме, а также в некоторых съедобных жирах. Они возникают в результате неполного окисления угля или нефти или при сгорании биомассы, например древесины и табачного листа. Канцерогенность табака отчасти объясняется именно возникновением ПАУ при его горении.

Рак и ПАУ

Чтобы понять связь ПАУ или ароматических аминов с развитием рака, стоит разобраться в том, что же такое рак и как он возникает. Рак – это формирование новообразований: наборов клеток, которые растут относительно независимо. Клетки почти всех типов, за исключением нейронов, проживают свою жизнь, выполняя ту работу, которая свойственна данной ткани: клетки печени выполняют функции печени, клетки кишечника заняты пищеварением и т. д. При этом клетки время от времени делятся надвое с помощью митоза. Жизнь клетки, называемая клеточным циклом, – это постоянное повторение одних и тех же процессов: рост, работа, деление, рост, работа, деление и т. д. Каким бы скучным это ни казалось, на самом деле клеточный цикл – это очень четко скоординированная деятельность, регулируемая внутренними химическими сигналами. Если клетка выпадает из ритма жизни, повреждаясь или прекращая свою работу, включается генетическая программа ее уничтожения – апоптоз. Но если клетка «идет вразнос» и отказывается подчиняться программе самоуничтожения, она может начать автономно и относительно неорганизованно делиться, в результате чего возможно появление новообразований, или опухолей.

Одна из причин развития новообразований – генетические мутации. Генетическая мутация – химическое или физическое изменение структуры ДНК, из-за которого нарушается точность воспроизведения данного участка генома. Когда канцерогенное вещество формирует ковалентную связь с молекулой ДНК, возникает ДНК-аддукт. При формировании ковалентной связи у двух атомов возникает общая пара электронов. Ковалентные связи прочны, и единственный способ удалить ДНК-аддукт – вырезать его из генома вместе с тем материалом, к которому он присоединился. Интересно, что эти аддукты после удаления из ДНК в конечном итоге выводятся с мочой. Более того, концентрация ДНК-аддуктов в моче измеряется как фактор риска развития определенных типов рака.

Однако не все ДНК-аддукты оказываются одинаковыми. Некоторые вырезаются из ДНК, и происходит эффективное ее восстановление. Но в других случаях во время восстановления происходят ошибки, приводящие к мутациям или изменениям нуклеотидной последовательности (кодирующего участка ДНК). Некоторые из таких мутаций обнаруживаются в участках генома, не слишком важных с точки зрения канцерогенеза, поэтому не ведут к новообразованиям. Если же они возникают в важных областях, где нарушения генома с большей вероятностью порождают рак, то могут инициировать развитие опухолей. К таким важным областям относятся те, которые содержат протоонкогены и гены-супрессоры опухолей. Протоонкогены – это эволюционно консервативные гены, кодирующие белки, стимулирующие прохождение клетками их жизненных циклов. В то же время гены-супрессоры опухолей кодируют белки, которые подавляют циклы деления клеток. Таким образом, можно сказать, что протоонкогены служат «педалью газа» для клеточного деления (в том числе и автономного), а гены-супрессоры опухолей – тормозом, контролирующим это деление. Мутация в любом из этих участков может вести к неконтролируемому клеточному делению и автономному клеточному росту, что подготавливает почву для развития новообразований. Такое накопление генетического ущерба в виде мутантных протоонкогенов и генов-супрессоров опухолей является одной из движущих сил превращения организованного клеточного цикла в неконтролируемое деление, или образование опухолей.

Как много ДНК-аддуктов формируется в ответ на воздействие химических канцерогенов, зависит от химической реактивности метаболита. Так что в данном случае «дьявол канцерогенности» кроется в деталях выведения ПАУ в процессе метаболизма.