Современные яды: Дозы, действие, последствия

Вторым важным последствием Второй мировой войны для токсикологии стал расцвет синтеза новых веществ. Появление на рынке новых лекарств, пестицидов и пищевых добавок очень сильно, и по большей части положительно, повлияло на фармацевтическую промышленность и медицину. Тем не менее были и весьма печальные и неожиданные побочные эффекты. В 1957 г. в Германии было синтезировано и зарегистрировано новое вещество, талидомид, обладавшее успокоительным действием. Препарат, поступивший на рынок под названием «Контреган», считался практически нетоксичным, так как даже дозировка выше 5 г на кг веса при оральном приеме не была летальной для лабораторных мышей. Но всего через два года европейские невропатологи стали диагностировать у пациентов, принимавших талидомид, воспаление периферических нервных окончаний, и это оказалось лишь верхушкой айсберга. Еще через два года, в 1961 г., обнаружилось резкое повышение частоты случаев фокомелии, врожденного дефекта, при котором у плода нарушается развитие конечностей, так что ладони и стопы крепятся к телу лишь короткими косточками неправильной формы. Выяснилось, что им страдают дети только тех матерей, кто на определенной стадии беременности принимал талидомид.

Связь между талидомидом и фокомелией обеспокоила производителя, и в 1961 г. препарат перестал продаваться в Европе. В результате и было получено основное доказательство наличия этой связи, так как после удаления препарата с рынка случаи фокомелии практически прекратились. А за четыре года широкой продажи родилось более 10 000 детей с этим заболеванием[8]. К апрелю 1962 г. были опубликованы результаты первого исследования на животных, где было показано, что талидомид оказывает сходный эффект на плод у кроликов. За ним последовали другие работы, подтвердившие этот факт, и судьба приема талидомида во время беременности была окончательно решена.

Эта история оказалась достаточно жуткой, чтобы вызвать политические перемены. В 1962 г. в США была принята поправка Кефовера – Харриса (получившая название «Поправки об эффективности лекарств») к «Закону о продовольственных, лекарственных и косметических товарах», которая в числе прочего обязывала производителей лекарственных средств предоставлять доказательства эффективности и безопасности выпускаемых ими препаратов до их одобрения и поступления в продажу.

Аномалии развития, связанные с талидомидом, выявлялись быстро и были очевидными, но появились свидетельства того, что некоторые препараты могут наносить на первый взгляд не столь явный, но тем не менее серьезный вред. Классическим примером может служить синтетический нестероидный эстроген диэтилстильбэстрол (ДЭС). Он был синтезирован в 1938 г. и в 1940–1950-х гг. врачи стали назначать его беременным женщинам для предотвращения выкидышей. В отличие от талидомида, жизнь которого на полках аптек оказалась очень недолгой, ДЭС оставался на рынке 24 года, с 1947 по 1971 г. По оценкам, за это время его принимали от 5 до 10 млн женщин в США и Европе.

В 1966–1969 гг., через 20 лет после того, как врачи начали назначать женщинам ДЭС, гинеколог из Многопрофильной больницы Массачусетса Артур Хербст начал отмечать у молодых женщин очень редкий тип рака. Он наблюдал за восемью женщинами в возрасте около 20 лет, которым был поставлен диагноз аденокарциномы влагалища. Опрос их матерей показал, что все они принимали во время беременности диэтилстильбэстрол. В 1971 г. доктор Хербст с коллегами опубликовали в New England Journal of Medicine судьбоносную статью, в которой описали взаимосвязь между ДЭС и этим редким типом рака, предположив, что воздействие ДЭС на плод на ранних стадиях беременности является одним из факторов риска для развития этого заболевания.

Через четыре года Хербст с коллегами опубликовали более развернутое исследование, в котором они сравнили 110 женщин, чьи матери принимали ДЭС, с 82 женщинами, которые не испытывали воздействия данного препарата. У них был изучен ряд доброкачественных изменений гениталий, в том числе аденоз, или присутствие железистой ткани на стенке влагалища. Исследование показало, что важнейшую роль играют сроки воздействия ДЭС. Среди женщин, подвергавшихся этому воздействию, доброкачественные аномалии были выявлены почти у трех четвертей тех, чьи матери принимали ДЭС в первые два месяца беременности. При приеме на третьем месяце таких была половина, а на четвертом – менее одной десятой.

Благодаря работе доктора Хербста произошла смена парадигмы: женщины и врачи начали совершенно иначе смотреть на проблему воздействия на плод лекарств, принимаемых матерью. Выяснилось, что ДЭС способен влиять на структурное развитие тканей и органов плода совершенно неожиданным образом, вызывая целый ряд морфологических аномалий. Первые исследования были посвящены риску развития рака, но затем ученые обратили внимание и на другие нарушения, несвязанные с онкологией, что также имело очень большое значение.