Современные яды: Дозы, действие, последствия

Где именно происходит метилирование генетического материала, зависит от структуры ДНК. Молекула ДНК представляет собой двойную спираль – похожую на лестницу макромолекулу, – закрученную по длинной оси. Лестница построена из нуклеотидов, каждый из которых, в свою очередь, состоит из азотистого основания, пятичленного сахара и по меньшей мере одной фосфатной группы. В ДНК могут быть четыре типа азотистых оснований: аденин, тимин, гуанин и цитозин. Каждая ступенька лестницы ДНК – это пара оснований, при этом аденин всегда соединяется с тимином, а гуанин с цитозином (А-Т, Г-Ц). Метилирование чаще происходит в Ц-Г островках – участках ДНК с большой пропорцией цитозин-гуаниновых пар, и это, как правило, приводит к подавлению экспрессии генов. Вторая форма эпигенетической модификации носит название гистоновой посттрансляционной модификации: в этом случае к гистонам присоединяются какие-либо группы атомов (например, фосфатные, ацетильные или метильные), влияющие на доступ факторов транскрипции к ДНК и таким образом ограничивающие экспрессию. Третья форма эпигенетической модификации связана с некодирующей РНК, которая может либо способствовать экспрессии генов, либо, наоборот, подавлять ее. Стоит отметить, что все эти механизмы эпигенетической модификации не работают изолированно; транскрипция и трансляция генов в белки происходит под влиянием их совокупного действия, которое может быть как стимулирующим, так и затормаживающим.

Эти механизмы хорошо изучены, однако их важность становится очевидной при сравнении переживших голод с теми, кто питался нормально. У тех людей, матери которых голодали на раннем сроке беременности, по прошествии 60 лет обнаруживалась меньшая степень метилирования ДНК в определенном гене (инсулин-подобном факторе роста 2) по сравнению с их же братьями и сестрами того же пола, выношенными и рожденными в условиях нормального питания. Что интересно, при сравнении детей из одной семьи, один из которых родился в нормальных условиях, а второй пережил голод на позднем (а не на раннем) сроке беременности матери, никаких различий в метилировании отмечено не было. В дальнейшем были предприняты попытки обобщить эти результаты, проведя аналогичные сравнения, но уже с использованием глобальных данных по метилированию ДНК, однако никакого статистически достоверного уровня гипометилирования выявлено не было. Исходя из этого, можно предположить, что гипометилирование, наблюдавшееся у людей, переживших Голодную зиму в Нидерландах, – это лишь частный, но не общий случай.

Голодная зима показала ученым роль эпигенетической модификации в развитии заболеваний у взрослых людей. Другой набор таких свидетельств был получен из исследований однояйцевых близнецов. Как мы уже говорили в предыдущей главе, однояйцевые близнецы появляются в результате единичного акта оплодотворения, когда одна зигота разделяется на две, генетически идентичные. На этом этапе развития генетический материал у двух организмов одинаков, так же как и эпигенетические модификации. Но на протяжении жизни эти модификации, в том числе метилирование ДНК, могут возникать индивидуально в ответ на особенности условий среды – например, воздействие химических веществ, низкие дозы радиации, характер питания и поведенческие сигналы. Если близнецы живут в разных условиях, возникает «эпигенетический дрифт» – уровень метилирования ДНК и прочих модификаций у двух близнецов может стать различным. Такие наследственные, связанные с возрастом заболевания, как диабет II типа, болезнь Альцгеймера и некоторые виды рака, в том числе груди и простаты, у однояйцевых близнецов вовсе не обязательно развиваются одинаково и в одно и то же время, что подтверждает роль в этих процессах среды, а не только генетического материала. Таким образом, можно сказать, что во многих случаях человек заболевает из-за особенностей своей эпигенетической модификации.

Химические вещества и эпигенетическая модификация

В недавних исследованиях токсичных веществ было обнаружено, что все вещества, нарушающие работу эндокринной системы, – например, диэтилстильбэстрол, гинестеин (фитоэстроген, содержащийся в сое) или бисфенол А (пластификатор, используемый в производстве поликарбонатных материалов), – вызывают эпигенетические эффекты. Например, при назначении ДЭС в раннем младенческом возрасте происходит активация важных генов, влияющих на развитие, из-за эпигенетического гипометилирования. При этом изменения в экспрессии генов сохраняются надолго и во взрослом возрасте.