Современные яды: Дозы, действие, последствия

Поскольку растворимость так важна для абсорбции и конечной судьбы молекул в организме, нам нужно ее как-то измерять. Это возвращает нас к аналогии с салатной заправкой. Если добавить в смесь (эмульсию) воды и масла некое таинственное вещество и дать смеси отстояться, чтобы масло оказалось сверху, все, что понадобится для определения растворимости, – это измерить содержание вещества в слоях воды и масла. В экспериментах по измерению степени растворимости в качестве масла используется октанол, и получившееся численное отношение называется коэффициентом распределения октанол/вода (Ков).

Если взять разные молекулы, от водорастворимых (поваренная соль) до жирорастворимых (холестерин), насколько разными будут их Ков? Оказывается, различаются они действительно очень сильно. Нередко бывает так, что вещество растворяется в воде в миллион раз лучше, чем в жире, и наоборот. Коэффициенты могут быть настолько велики, что обычно их представляют в виде логарифмической функции (Ков жирорастворимого вещества может составлять 1 000 000, или 106, то есть lg Ков = 6), а разница в растворимости между водо– и жирорастворимыми веществами может превышать 1012, так что растворимость жирорастворимых молекул в двойном липидном слое мембраны может быть более чем в триллион раз выше, чем водорастворимого вещества в том же липидном слое.

Теперь мы можем рассмотреть двойной липидный слой как химический барьер с точки зрения Ков. Водорастворимое вещество по определению является жиронерастворимым и поэтому не может пройти через мембрану. Скорость его диффузии через этот барьер будет минимальной. Без помощи белков-переносчиков поступление этого вещества в клетку практически невозможно, поэтому минимальной будет и его токсичность. И наоборот, вещество, растворимое в масле или жире, легко проходит через клеточную мембрану и поэтому обладает большим токсическим потенциалом. Вещество с большим Ков легко растворяется в липидном слое, и скорость его диффузии в клетку будет гораздо выше, чем у водорастворимых веществ.

Итак, растворимость можно назвать основной дихотомией токсикологии. Поведение практически любого токсичного вещества зависит от его растворимости в жире или воде. Растворимость влияет на такие фундаментальные процессы, как абсорбция из среды, попадание в кровь, диффузия в ткани-мишени, выведение из них, метаболизм, разрушение и полное устранение из организма. Эти функции в большей степени регулируются относительной растворимостью в воде и жире, чем размером или формой молекул. Именно с растворимости вещества и начинается дорога токсикологии.

Глава 3 Человек как животное

Все животные равны, но некоторые животные равнее других.

Джордж Оруэлл. Скотный двор

Когда мы думаем о биомедицинской лаборатории, вместе с образом ученого в белом халате в сознании сразу же возникает образ лабораторной мышки. Но несмотря на этот закрепившийся стереотип, место мышей очень скоро могут занять аквариумные рыбки рода Данио. Почему же холоднокровная рыба может быть для ученых более ценной, чем теплокровная мышь, и какую роль рыбы, так сильно отличающиеся от нас, могут играть в медицинских или токсикологических экспериментах?

Чтобы ответить на эти вопросы, в первую очередь нужно вспомнить о том, что мы, люди, – тоже животные. И у всех животных, вне зависимости от того, насколько они похожи на человека, есть множество сходных черт. Во-первых, все мы являемся гетеротрофами (потребителями органики) и способны к движению. Даже наше строение по сути своей одинаково: все мы – многоклеточные организмы, а генетический материал у нас содержится в ядре – особой и четко определенной структуре внутри клетки. На молекулярном, биохимическом, уровне процессы дыхания, пищеварения, выделения и метаболизма в целом (состоящего из катаболизма, или распада пищи на элементарные строительные «кирпичики» нашего тела, и анаболизма, или построения тканей из этих «кирпичиков») на удивление похожи у самых разных видов животных. Такое сходство создает основы для тестирования веществ на животных: если мы знаем, как тот или иной токсин действует на таких лабораторных животных, как мышь или данио, эти знания могут помочь нам понять, как то же самое вещество может подействовать на человека.