Напрасно на военном совете перед битвой родосец Мемнон выступал за то, чтобы уклониться от боя и заманить Александра в опустошенную страну, создав тем самым для него безвыходные условия. Теперь же к македонянину быстро примыкали целые западномалоазийские сатрапии, как награда за победу. Поскольку Александр теперь выступал по всей форме как азиатский великий царь, он без колебаний ставил на вакантные посты сатрапов знатных людей из своей свиты. Мидийцам, в столице которых — Сарды — царь остановился, он гарантировал номинальную свободу, так же как и платившим дань персидскому царю греческим общинам западного побережья Малой Азии. Впрочем, две самые большие, Милет и Галикарнасс, где располагались сильные персидские гарнизоны, закрыли ворота перед наступающим освободителем. Милет был вскоре покорен, Галикарнасс же долго оказывал успешное сопротивление. Здесь оборону держал лучший военачальник великого царя, тот самый родосец Мемнон, которому Дарий как раз передал командование над всеми еще имеющимися войсками в малоазийском и эгейском пространстве. Когда после многомесячной осады город не смог больше держаться, Мемнон бежал на Кос, чтобы с островов Эгейского моря во главе еще невредимого флота продолжать войну и, по возможности, перенести ее в Элладу, где, как ожидалось, большая часть населения была готова отойти от македонянина.
Александр же незадолго до этого распустил свой собственный флот, чтобы не подвергать его опасности поражения и сэкономить деньги на оплате корабельных команд. При создавшемся положении ему не оставалось ничего иного, кроме как отдать приказ о формировании нового флота, с помощью которого он надеялся рано или поздно победить опасного врага. Сам же со своим сухопутным войском после взятия и разрушения Галикарнасса покорял одну за другой местности на юго-западном побережье Малой Азии, лишая персидский флот его опорных пунктов. Затем он свернул на север к Гордию, чтобы провести в этом древнем фригийском городе часть зимы 334/33 г. до н. э. Здесь Александра охватило страстное желание увидеть находящуюся в крепости колесницу легендарного царя Гордия и мечом разрубить узел, который соединял хомут с колесницей (по крайней мере, так об этом повествовалось впоследствии), поскольку древний оракул обещал тому, кто сумеет развязать этот узел, господство над Азией.
Вскоре Александр получил известие о смерти Мемнона. То, что было для македонянина счастливым случаем, означало для Дария катастрофу, поскольку среди полководцев великого царя Мемнон был единственным, кто мог бы успешно противостоять врагу с запада. Прежде чем под Митиленой его сразила смертельная болезнь, Мемнон вынудил целый ряд греческих городов на островах к сотрудничеству и был уже готов осуществить свой план и перенести войну в Элладу, в чем Александр и оставленный в качестве наместника в Македонии Антипатр не смогли бы ему воспрепятствовать.
В то время как продвижение македонского войска из Гордия через Анкиру в Каппадокию и оттуда к перевалам Таврийских гор проходило гладко, Александр был вынужден задержаться в Киликии, южнее Тавра. Некоторые из местных племен оказали сильное и с трудом преодоленное сопротивление, и, кроме того, на царя напала сильнейшая горячка, на недели приковавшая его к лагерю. Малодостоверной представляется история, согласно которой больной Александр без страха выпил приготовленное его врачом Филиппом снадобье и тут же показал ему письмо, в котором Парменион предостерегал его от возможного отравления врачом, подкупленным, как ему казалось, персидским царем.
Тем временем Дарий III собрал большое войско и был теперь готов вступить с македонянином в бой за свое царство. Широкая равнина в северной Сирии виделась наиболее пригодным местом сражения, поскольку здесь могли развернуться большие массы войска, и прежде всего конница, способная только на свободном, открытом пространстве полностью проявить свое превосходство. Итак, здесь Дарий решил дать сражение. Когда же дальнейшее продвижение Александра из Киликии в Сирию сильно замедлилось по упомянутым обстоятельствам, а зима приближалась, Дарий, не в последнюю очередь из соображений престижа, решил более не выжидать, а двинуться навстречу противнику в Киликию. Продвигаясь намного севернее, он перешел по перевалам Амановы горы и отсюда взял направление на прибрежный город Исс. Александр тем временем, не зная о действиях своего противника и рассчитывая, что тот все еще в Сирии, двинулся из Киликии через Исс, вдоль северного сирийского побережья на юг. Под Мириандром (вероятно, в окрестностях сегодняшней Александретты) до него дошла весть, что Дарий со всем персидским войском находится у него в тылу. Он тут же оценил представлявшийся ему шанс, который заключался в том, что узкая полоска побережья под Иссом не позволяла полностью развернуться массе вражеского войска, и немедленно повернул свою армию на север, в направлении Исса. Так, поздней осенью 333 года до н. э. под Иссом произошла первая большая битва, в которой цари сошлись лицом к лицу.