США сдержали слово, не покушаясь на испанские владения в Северной Америке. Однако в 1821 году в ходе Войны за независимость испанских колоний в Америке Мексика добилась независимости, а в 1824 году провозгласила себя республикой. Еще пять лет спустя в молодом государстве было отменено рабовладение. Это обстоятельство раздражало рабовладельцев американского Юга. С другой стороны, у правительства США не было никаких обязательств перед правительством Мексики. Поэтому в 1836 году переселившиеся на земли мексиканского Техаса американцы добились его фактического отторжения от Мексики и начали насаждать в нем рабовладельческие отношения. В 1845 году Техас был законодательно присоединен к США, получив статус штата, что послужило поводом для англо–мексиканской войны 1846–1848 годов.
Понимая, что Мексика не смирится с потерей огромной территории, США стали готовиться к войне, введя в Техас правительственные войска, а в 1846 году американской армии был отдан приказ о вторжении на остальную территорию Мексики. Успешно развивая наступление, американцы в марте 1847 года заняли город Веракрус, а в сентябре пала столица страны Мехико. Мексиканскому правительству не оставалось ничего, кроме как пойти на унизительные переговоры о мире. Американо–мексиканский договор был подписан 2 февраля 1848 года в Гуадалупе–Идальго. В соответствии с ним США становились собственниками почти половины всей прежней территории Мексики, которая лишилась не только Техаса, но также Новой Мексики, Верхней (северной) Калифорнии (сохранив за собой только полуостров Калифорния) и части Аризоны. Кроме того, американские корабли получили право беспрепятственного плавания в Калифорнийском заливе, являющемся фактически внутренней акваторией Мексики, и по реке Колорадо.
На этом амбиции США не иссякли. 3 ноября 1853 года некий Уильям Уокер, юрист по образованию и издатель по профессии, во главе вооруженного отряда, прибывшего из Сан–Франциско на бриге «Каролина», вторгся на территорию мексиканского штата Нижняя Калифорния, пытаясь «колонизировать» его в пользу Америки. При этом авантюрист делал вид, что появление его в Мексике является гуманной акцией, предпринятой в ответ на мольбы местных жителей защитить их от злобных индейцев из племени апачей. Не забыл Уокер и о собственной выгоде: провозгласив Нижнюю Калифорнию независимой республикой, он объявил себя ее президентом. Однако Уокер не получил поддержки от американских властей и был вынужден бесславно ретироваться. И все же 30 декабря 1853 года Мексике пришлось пойти на еще одну серьезную уступку американцам, подписав новый договор о продаже США части своей территории между реками Колорадо и Рио–Гранде–дель–Норте, по которой проходит нынешняя граница между этими двумя государствами. За это приобретение США заплатили 10 миллионов долларов. Покупка того стоила — благодаря ей единственная сухопутная граница между благословенной Верхней Калифорнией и Мексикой прошла по северу Калифорнийского полуострова, а восточная граница американской Калифорнии оказалась внутри США. Кроме того, приобретение 29 640 квадратных миль позволило в дальнейшем проложить трансконтинентальную дорогу между восточным и западным побережьями так, чтобы она прошла целиком по территории США.
После окончания войны с Мексикой США вышли на побережье Тихого океана — от современной Канады до современной Мексики. К середине 1850–х годов площадь страны увеличилась в восемь раз по сравнению с 1776 годом. США начинали ощущать себя великой державой, претендуя на первенство среди других государств обоих американских континентов. Действительно, влияние США на международной арене в середине XIX века заметно возросло. Хотя попытки захватить или купить Кубу не увенчались успехом, США не теряли надежды укрепиться в Центральной Америке. Так, в 1850 году государство заключило с Великобританией договор о строительстве Панамского канала и дальнейшем контроле над ним.