Со времени заключения Федора Никитича царем Борисом в темницу в 1599 году и пострижения его с именем Филарета в Сийском монастыре Архангельской области дом Романовых, надо полагать, долго оставался без хозяина, и хотя потом Филарет Никитич был в Москве при самозванцах, но не на долгое время и, как монах, не жил в своем доме. По избрании Михаила Федоровича на престол родовой дом был исправлен, и при нем уже тогда, как показывают росписи того времени, был там в Знаменской церкви протопоп Иаков с двумя священниками и другими лицами клира. В те времена степень протоиерейства, предполагавшая большой клир, была редка и показывает особенное внимание царя к старому своему дому.
В 1626 году, мая 3-го, пожар, опустошивший Москву, не пощадил и Государева двора; следствием его было расширение Варварской линии; но каменная палата на углу этой улицы и Псковского переулка оставлена на старом месте. Знаменский монастырь из домовой церкви бояр Романовых был основан в 1631 году, в год кончины матери царя Михаила, инокини Марфы Иоанновны.
В этот же год грамотою царя Знаменский монастырь был наделен родовыми царскими населенными имениями и угодьями, бывшими за инокинею Марфою Иоанновною.
В 1668 году, во время Большого пожара, пострадал и Знаменский монастырь; по этому случаю игумен Арсений доносил царю Алексею Михайловичу:
Но скоро нашлись богатые царские родственники Милославские, и их иждивением восстановлены старинные палаты и другие многие здания монастырские и вместо бывшей деревянной ограды возведена новая, каменная. Монастырь обновился, но, по слабости грунта, все – от ограды до собора – было выстроено на дубовых сваях, и притом на косогоре, и потому долговечности не обещало.
В «Выходах Государей» находим, что в XVII веке Знаменская обитель часто принимала величественный вид; государь с боярами и патриарх с властями бывали в монастыре на праздник у малой вечерни, всенощной и у обедни. Перед праздником на Сытном дворе наливалась в монастырь лампада воску. От монастыря в этот день подносились иконы Знамения Богородицы со святою водою в вощанках всем членам царской фамилии, патриарху и именитым боярам.
В царствование императора Петра Знаменский монастырь претерпел многие невзгоды; в это время слабость грунта и косогор оказали свое действие на каменные здания и ограду монастырскую. Крыши тоже разрушились. Вдобавок в 1704 году сюда поместили колодников и арестантов с солдатами, в кельях у задних ворот. Последние криком и прошением милостыни отгоняли богомольцев от монастыря; к довершению бед последовавший в 1720 году указ о каменных мостовых вконец разорил этот монастырь, окруженный со всех четырех сторон улицами; имея еще в городе, за Москвою-рекою, землю, он должен был вымостить более 500 квадр. саж. Троицкий пожар 1737 года, испепеливший большую и лучшую часть Москвы, нанес также немалый вред монастырю.
Императрица Елизавета в 1743 году повелела исправить ветхости в монастыре и возобновить старинное жилище Романовых.
В 1776 году профессор Чеботарев еще видел остатки «родительского дома Фамилии Романовых». Позднее, для поддержания монастыря, «Романовская палата» отдавалась внаем разным лицам; здесь жили московский купец Иван Болховитинов, грек-купец Метакса и затем другой нежинский грек Георгий Горголи. Последний кое-как починил палаты.
В год Отечественной войны в монастыре помещался французский провиантмейстер, бывший прежде в русской службе, и монастырь уцелел от огня и разрушения; по выходе французов здесь на время жил архиепископ Августин. Архив монастырских дел от основания монастыря до конца XVIII века во время 1812 года был заставлен в ризнице, в углублении каменной стены, неподвижными шкафами и сохранился тоже в целости.