Кроме королевских указаний, в большом количестве Лаперузу поступили и просьбы ученых, политиков, торговцев, которые надеялись на уточнение экспедицией географических карт, на изучение ею возможностей охоты на китов и сбора пушнины, а также на вероятность основания французских баз на вновь открытых землях и совместной с испанцами колонизации Филиппин.
Предстоящее морское путешествие, несмотря на очевидную опасность, вызвало настоящий ажиотаж среди моряков, желающих отправиться в плавание. Однако рабочих мест имелось всего 200, и «конкурс» был жесток. 16-летний выпускник парижской Королевской кадетской школы Наполеон Бонапарт не попал в экипаж ни того, ни другого корабля. Будущий император провалил экзамен по астрономии. Может быть, тогда у Наполеона и возникла неприязнь к морскому флоту.
1 августа 1785 года фрегаты Лаперуза вышли из французского порта Брест. 220 человек отправились в неизвестность. На кораблях, кроме офицеров и матросов, находились астроном, врач, трое натуралистов, математик, трое художников и несколько священников с техническим образованием.
Атлантический океан был пройден благополучно. Затем парусники обогнули мыс Горн. Там моряков встретило стадо китов, «хором выпускающих фонтаны». А после стоянки в чилийском Вальпараисо глазам путешественников открылся загадочный остров Пасхи с таинственными каменными статуями. «Это не идолы, а, скорее, могильные памятники», — записал один из участников экспедиции.
За 24 часа, что мореплаватели находились на острове, местные жители ухитрились поживиться некоторым имуществом европейцев. На кораблях произошли многочисленные мелкие кражи, а с одного из судов даже похитили якорь. Однако капитан де Лаперуз проявил гуманность — он запретил применять против туземцев огнестрельное оружие. Более того, приказал садовнику экспедиции раздать жителям острова семена растений, доселе им неизвестных. Островитяне также получили в подарок коз и домашнюю птицу.
Плавание продолжалось. После отдыха на Гавайях парусники причалили к берегам Аляски. Здесь море поглотило 21 моряка. Во время морской охоты волна обрушилась на две шлюпки со скоростью трех или четырех миль в час.
Затем экспедиция побывала в Южно-Китайском море. На Филиппинах пополнила запасы продовольствия. Далее фрегаты взяли курс на север: мимо Тайваня и Японии к берегам Татарии — так просвещенные европейцы называли всю неизвестную им территорию к востоку от Уральских гор. Жан-Франсуа писал: «Мы горели нетерпением приступить к изучению страны, занимавшей наше воображение со времени отплытия из Франции».
После обследования берегов Корейского полуострова фрегаты отправились к Оку-Йесо (современный Сахалин). Здесь во время плавания экспедиция открыла пролив между Сахалином и островом Хоккайдо. Теперь эта водная магистраль носит имя Лаперуза.
6 сентября 1787 года «Буссоль» и «Астролябия» бросили якоря у берегов Камчатки. Пушечным салютом встречали в Петропавловске французскую флотилию. Русские в честь прибытия путешественников дали бал в доме коменданта крепости. Для отвыкших от женского общества кавалеров в «залу» пригласили 13 местных дам. А когда пришла пора продолжить плавание, россияне щедро снабдили французов провиантом и всем необходимым.
Из Петропавловска с почтой и документами отправили во Францию офицера Бартелеми де Лессепса. Гонец с отчетом о ходе плавания почти год добирался до Парижа, чтобы вручить секретные бумаги королю.
Через некоторое время фрегаты подошли к архипелагу Самоа. Причалили у острова Тутуила. На берегах этого острова произошла еще одна трагедия. Поначалу островитяне держали себя весьма дружелюбно, дарили пришельцам великолепные изделия местных ремесленников. Перед отплытием капитан «Астролябии» Флерио де Лангль с несколькими моряками вновь сошел на берег и стал раздавать аборигенам мелкие подарки. Но их на всех не хватило. Завязалась драка. Во французов полетели камни. В результате еще 11 участников экспедиции погибли.
В января 1788 года Лаперуз отослал донесение, в котором сообщал Людовику XVI, что намерен обследовать Соломоновы острова, Таити, Новую Гвинею и север Австралии. «Буссоль» и «Астролябия» взяли курс на северо-восток. С тех пор никаких известий от руководителя экспедиции не поступало.
14 июля 1789 года началась Великая французская революция. Парижане взяли Бастилию. Затем расправились с королем. Предание гласит, что на эшафоте Людовик XVI спросил у палача: «Нет ли вестей от Лаперуза?» Вестей не было.