В 1547 году, после очередного перемирия с Габсбургами, султан Сулейман приступил к осуществлению новой кампании против Персии. Толчком на этот раз послужил переход на сторону Османской империи брата Тахмаспа Алкаса-мирзы, который был губернатором Ширвана. Когда Тахмасп направил войска, чтобы умиротворить своего непокорного брата, Алкас-мирза бежал через Феодосию в Стамбул. Таким образом, в распоряжении Сулеймана теперь оказался потенциальный претендент на шахский престол. В 1548 году Сулейман заранее известил Алкаса-мирзу о том, что начинает военную кампанию против Персии, но хотя османская армия во главе с султаном и подошла в очередной раз к Тебризу, из-за нехватки снабжения пришлось отказаться от осады города. К тому же стало ясно, что Алкас-мирза не пользуется поддержкой местного населения, да и не стремится отобрать власть у Тахмаспа, войска которого привычно уклонялись от сражений. Сулейман вернулся домой в 1549 году ни с чем, если не считать захвата приграничного города Ван и не слишком богатых трофеев.
В следующей иранской кампании 1553—1555 годов турецкие войска во главе с султаном нанесли новые поражения Сефевидам, но ни одна из побед не имела решающего значения. Основные сражения происходили на севере – в Закавказье и Центральной Персии.
Летом 1553 года Тахмасп выступил в поход, пытаясь вернуть недавно потерянные территории, и овладел Эрзурумом. В ответ Сулейман вновь лично возглавил армию и в 1554 году опять двинулся на восток, дойдя до Еревана и Нахичевани. Турецкие войска взяли Тебриз, опустошили Армению и Азербайджан. На этот раз турки, подражая персам, применяли тактику «выжженной земли» в тех приграничных районах, откуда кызылбаши начинали свои набеги. Тахмасп, как и прежде, избегал крупных сражений, изматывал силы противника в мелких стычках, лишал его продовольствия и фуража. Из-за отсутствия продовольствия и фуража Сулейман был вынужден оставить Нахичевань и отойти к Эрзуруму. С наступлением осени боеспособность оттоманской армии, как отмечает Х. Иналджик, начинала стремительно падать из-за проблем со снабжением и ухудшения погоды. И это давно заметили уже все противники Сулеймана.
Султану пришлось пойти на переговоры с Сефевидами. На обратном пути из Нахичевани он приказал визирю Мухамлу-паше начать переговоры о мире и произвести обмен высокопоставленными пленниками. Осенью 1554 года было заключено перемирие.
Граница между Османской империей и государством Сефевидов была установлена 29 мая 1555 года по Амасьинскому миру. Грузия и Армения были разделены по-братски между двумя странами. Имеретия, Мегрелия и Гурия переходили в сферу влияния Турции, а восточные области Грузии – Месхия, Картли и Кахетия – в сферу влияния Ирана. Западная Армения оказалась под властью Османской империи, а восточная – под властью Сефевидов. Сулейман получил Курдистан, основную часть арабского Ирака с Багдадом и доступ к Персидскому заливу, а персы сохранили свою бывшую столицу Тебриз и довоенные северо-западные границы, и в том числе весь Азербайджан. Это был первый в истории мирный договор между Ираном и Турцией.
Граница прошла примерно в 100 км от Тбилиси, на 150—180 км западнее Тебриза, а на юге проходила восточнее Басры, по берегу Персидского залива.
В 1578 году, уже после смерти Сулеймана, началась еще одна ирано-турецкая война. Она закончилась в 1590 году подписанием мирного договора в Стамбуле, по которому к Турции перешли Тебриз, Ширван, часть Луристана, Западная Грузия и некоторые другие районы Кавказа. Однако эти области, кроме побережья Грузии, Османская империя смогла удержать под своей властью только на протяжении 20 лет.
В целом Сулейману не удалось одержать победы над Сефевидами. Его успехи ограничились завоеванием некоторых пограничных провинций в Азербайджане, Армении, Грузии, Курдистане и Ираке. Сулейману даже не удалось выиграть ни одного крупного сражения в Иране. Его противники быстро поняли, что против турок надо применять стратегию истощения и тактику «выжженной земли», не ввязываясь в решительные бои. Неудовлетворительная система снабжения османской армии не позволяла ей длительное время удерживать большие территории. Приходилось ограничиваться завоеванием приграничных провинций. Однако даже там оставленные султаном гарнизоны нередко истреблялись войсками шаха после ухода основных турецких сил.
Войны в Персидском заливе и Индийском океане
Хотя сам Сулейман Великолепный, как мы уже отмечали, лично не участвовал ни в одной морской экспедиции, он прекрасно сознавал необходимость активных действий флота на всех морях для сохранения могущества Османской империи. Наряду со Средиземным и Черным морями в сферу действий турецкого флота с завоеванием Египта, Аравии и Ирака вошел Персидский залив и шире – Индийский океан. Турецкие эскадры базировались в портах Красного моря, Аравийского полуострова и Басры. Их главным противником в этом регионе оказался португальский флот, так как Иран своего флота практически не имел.