Супергены. На что способна твоя ДНК?

Первые гены болезни Альцгеймера, которые Руди и другие открыли в конце 1980-х – начале 1990-х гг., содержали эти мутации. Однако в 95 % случаев наследственных заболеваний варианты ДНК многочисленных генов взаимосвязаны между собой и, по сути дела, определяют риск развития заболевания, если тому способствуют жизненный опыт и образ жизни человека. Эти варианты ДНК называют факторами генетического риска. При этом наличие некоторых генов защищает нас от риска развития заболеваний. Однако в большинстве случаев результат зависит от образа жизни человека и среды, в которой он живет.

Для отдельных людей выяснение, насколько именно самочувствие человека обусловлено генетически, превращается в детективную историю, и они будут высчитывать многочисленные генные варианты и соотносить результаты с семейной историей пациента, его жизненным опытом и условиями его жизни. Та к что, несмотря на значительный успех таких охотников за генами, как Руди и его команда, варианты генов, связанных с такими заболеваниями, как шизофрения, ожирение, биполярное расстройство и рак груди, обусловливают риск их развития на 20 %.

В случае самых сложных заболеваний доказано, что в их развитии важна взаимосвязь природы и питания. И в этой взаимосвязи влиянию эпигенетических факторов отведена важная роль. Уже установлена связь эпигенетических механизмов с многочисленными детскими болезнями, синдромом Ретта, синдромом Прадера – Вилли и синдромом Ангельмана. В некоторых случаях генная активность прекращается непосредственно из-за метилирования оснований ДНК самого гена. В других случаях с гистонами, которые связывают ДНК и прекращают активность гена, происходят химические изменения (метилирование и ацетилирование).

Но это только усложняет картину. Теперь, когда у нас есть возможность секвенировать геном в целом, мы обнаружили, что у каждого из нас насчитывается 300 мутаций, которые ведут к прекращению функционирования определенных генов, а также около 100 вариантов, связанных с риском развития определенных заболеваний. Более того, некоторые мутации, которые влияют на этот риск, не присутствовали в геноме наших родителей, но развились у сперматозоида или яйцеклетки. Их называют мутациями de novo или первичными мутациями. Первичные мутации могут возникать у сперматозоидов и яйцеклеток, в результате соединения которых получается эмбрион. Такие мутации развиваются в 1,2 случая на каждые 100 000 000 оснований ДНК, которые вы наследуете от родителей.

В случае самых распространенных генетически обусловленных заболеваний только 5 % генных мутаций, связанных с их развитием, действительно вызывают эти заболевания.

Это означает, что в вашем геноме присутствуют 72 мутации de novo, которых не было в геноме ваших родителей. (Количество мутаций de novo сильно зависит от возраста отца на момент зачатия ребенка. Каждые 16 лет после достижения тридцатилетнего возраста количество мутаций в сперматозоидах отца удваивается, что вызывает риск развития таких заболеваний, как аутизм.)

Кроме вариантов по одному основанию, у вас присутствует огромное количество дупликаций, делеций, инверсий и перестроек примерно миллиона оснований ДНК, известных как структурные варианты. Как и варианты по одному основанию (или по одному нуклеотиду), структурные искажения ДНК либо наследуются от родителей, либо проявляются в виде мутаций de novo. При болезни Альцгеймера наличие дупликации гена APP, первого гена болезни Альцгеймера, неминуемо ведет к раннему наступлению старческого слабоумия (в возрасте до 60 лет).

Структурные варианты и варианты по одному нуклеотиду могут обнаруживаться при секвенировании ДНК нового поколения. Но другой тип генетического анализа позволяет оценивать экспрессию генов (или генную активность) по всему геному. Эта практика называется транскриптомный анализ. Когда ген вырабатывает белок, он сначала образует РНК-транскрипт, который будет использоваться при направлении синтеза белка. Транскриптомный анализ можно использовать при тестировании эпигенетической регуляции генов, поскольку он предоставляет информацию о генной активности, а не о последовательности ДНК.