У святителя Филарета сложились непростые отношения с императором Николаем I, что было в основном обусловлено многочисленными донесениями императору, в которых московский святитель обвинялся в политической неблагонадежности. Одним из поводов для таких мнений стали два его слова, сказанные им в сентябре и начале октября 1830 года в Москве в условиях эпидемии холеры. Проповеди говорили о прегрешениях ветхозаветного царя Давида, за которые Израилю были посланы испытания и кары, в чем многие тогда усмотрели критику нового императора. Тем не менее 19 апреля 1831 года он был награжден орденом святого апостола Андрея Первозванного.
26 августа 1856 года Филарет совершил священное коронование Александра II.
Филаретом во время работы в Санкт-Петербургской Духовной Академии был начат труд всей его жизни, связанный с переводом на русский язык Священного Писания. Филарет вступил в Российское Библейское общество сразу же по его основании и оставался его членом до конца, то есть до официального запрещения общества в 1826 году. С 1814 года он являлся директором общества, с 1816 года — вице-президентом. Для Библейского общества он перевел на русский язык Евангелие от Иоанна. Ему было поручено наблюдение над изданием первой славяно-русской билингвы Четвероевангелия. В 1823 году вышло издание полного русского Нового Завета с предисловием Филарета.
Столь деятельное участие Филарета в трудах общества вооружило против него противников русского перевода Библии, в особенности архимандрита Фотия (Спасского) и митрополита Серафима (Глаголевского).
По воцарении Николая I и водворении в политике и народном просвещении «обратного хода» Библейское общество было закрыто, и дело перевода Священного Писания было приостановлено. Только в 1856 году Филарет смог вновь поднять в Святейшем Синоде вопрос о русском переводе Библии. Митрополит Киевский Филарет (Амфитеатров) хотя и был другом Московского святителя, открыто выступил против «русской Библии». Александр II распорядился ознакомить Филарета Московского с доводами Киевского митрополита. В ответ на них Филарет составил записку в защиту русского перевода. Он указывал, что русский язык не уступает славянскому в выразительности, что отцы Церкви и вся ранняя Церковь держались Септуагинты (первого известного перевода Библии на греческий язык, известного как «перевод семидесяти старцев»), потому что в то время греческий язык был наиболее распространенным в империи. Далее Филарет отмечал, что церковнославянский текст Библии содержит много непонятного не только для простого народа, но и для рядового духовенства. Предложение митрополита Киевского частично русифицировать церковнославянский текст Филарет отверг, полагая, что подобная полумера только внесет путаницу. Подводя итог, митрополит писал, что «Православная Российская Церковь не должна лишать православный народ чтения слова Божия на языке современном, общевразумительном, ибо такое лишение было бы несообразно с учением святых отец и духом восточно-кафолической Церкви, с духовным благом православного народа». Он выразил сожаление, что вынужден «входить в состязание» по вопросу столь очевидному и полемизировать с «досточтимым мужем», то есть Филаретом Киевским. Мнение московского святителя оказалось решающим, и дело русского перевода Священного Писания получило ход.
Велик вклад митрополита Филарета в выработку принципов перевода. Еще в 1845 году он обосновал необходимость использования всех предшествующих известных переводов. Однако его статья по данному вопросу — «О догматическом достоинстве и охранительном употреблении греческого Семидесяти толковников и славянского переводов Священного Писания» — вышла лишь при Александре II.
Святитель Филарет скончался 19 ноября 1867 года.
Еще при земной жизни митрополита Филарета многие из болящих и отчаявшихся в помощи врачей искали через него, через его благословение и молитву всесильной помощи от Бога. Дочь одного московского диакона была при смерти. Несчастный отец, отправляясь в церковь, где должен был сослужить митрополиту Филарету, простился с ней, не надеясь уже застать ее в живых. Перед литургией диакон попросил святителя помолиться об умирающей дочери. Святитель сказал: «Мы вместе с тобой помолимся», — и вынул за нее часть просфоры. «Не унывай, Господь милосерд», — промолвил он, благословляя диакона по совершении литургии. Дома диакон, к великому изумлению и несказанной радости, застал дочь вне опасности. Вскоре она совершенно выздоровела.