Настороженное отношение Годунова к Мстиславскому не повлияло на решение царя поставить боярина во главе армии, посланной против Лжедмитрия I. В первом же столкновении царской армии с самозванцем, главнокомандующий получил тяжелые ранения – польский отряд прорвался в центр русской армии, Мстиславский был сбит с коня и ранен в голову – «сечен по голове во многих местех». Борис поспешил обнадежить главного воеводу – послал для его лечения придворного врача, особо благодарил за верную службу и пролитую кровь, а также усилил армию новыми отрядами и дополнил командный корпус князем В. И. Шуйским. Как только князь Мстиславский «обмогся» армия предприняла наступление и в битве под Добрыничами 21 января 1605 г. Лжедмитрий I потерпел сокрушительное поражение, потерял большую часть своей армии, чудом спасся и укрылся в крепости Путивль.
Однако вместо того чтобы довершить разгром неприятеля и захватить самозванца, воеводы увлеклись жестокими репрессиями против жителей Комарицкой волости, поддержавших самозванца. Армия Мстиславского подошла к небольшой крепости Кромы, в которой засели верные самозванцу казаки во главе с атаманом А. Корелой, и начали осаду. Под Кромами армия надолго завязла и потеряла не только инициативу но и мобильность, и постепенно лишалась боеспособности вообще – эпидемии и дезертирство охватили войско, а Мстиславский и Шуйский не двигались из-под Кром, довольствуясь разорением окрестностей и репрессиями против сторонников самозванца. Современники были готовы предположить в этом измену главных воевод, однако С. Ф. Платонов, проанализировав ситуацию, пришел к выводу, что виной Мстиславского и Шуйского была их беспомощность в военном деле и отсутствие какой-либо инициативы.
После смерти царя Бориса Ф. И. Мстиславский и В. И. Шуйский были отозваны в Москву для помощи юному царю Федору в управлении государством, а в лагерь под Кромами присланы новые командующие – кн. М. П. Катырев-Ростовский и П. Ф. Басманов. В дальнейших драматических событиях – измена под Кромами и низложение Федора Годунова – Мстиславский был лишь безучастным свидетелем. Источники не донесли сведений о каком-либо его участии в возведении на трон Лжедмитрия I. С самозванцем у Мстиславского установились, надо полагать, хорошие отношения. Лжедмитрий I пожаловал боярину кремлевский двор Бориса Годунова, и, как говорилось выше, женил его на своей мнимой родственнице Прасковье Ивановне Нагой. Нет прямых данных об участии кн. Ф. И. Мстиславского в заговоре против самозванца, надо полагать, он и здесь не противился течению событий, но и не был в числе их движителей.
При царе Василии Шуйском положение Мстиславского оставалось неизменным. В качестве «большого» воеводы он руководил войсками, посланными против «воров» к Вырке (где был разбит отряд Лжепетра, пытавшийся прорваться к Болотникову, осажденному в Калуге), а в московской осаде от Тушинского вора возглавлял государев полк, стоявший у Никитских ворот. Других упоминаний о Мстиславском в разрядах того времени нет, видимо, царь Василий невысоко ценил военный талант своего старинного товарища по Боярской думе.
В событиях низложения Василия Шуйского Мстиславский, верный своей позиции невмешательства в политическую борьбу, не участвовал. Его имя называли в качестве кандидата на престол после сведения с трона Василия Шуйского, но князь Мстиславский пригрозил, что пострижется в монахи, если его будут принуждать принять царский венец. К этому времени у него, по-видимому, сложились определенные политические симпатии в пользу поляков. Сохранилось письмо Мстиславского к польскому гетману Я.-П. Сапеге, бывшему одним из руководителей армии Лжедмитрия II, в котором князь называет гетмана своим «другом и братом», просит того писать о своем здоровье и желает, чтобы Бог дал ему «очи твои (т. е. Сапеги. –