Италию постигло еще одно несчастье, более губительное, чем разрушения, причиненные войной и подчинением Испании. Обогнув мыс Доброй Надежды (1488) и открыв водный путь в Индию (1498), Италия получила более дешевое средство передвижения между странами Атлантики и Центральной Азией и Дальним Востоком, чем хлопотный путь через Альпы в Геную или Венецию, затем в Александрию, по суше в Красное море и снова на кораблях в Индию. Кроме того, контроль восточного Средиземноморья турками делал этот путь опасным, подверженным дани, пиратству и войнам; это в еще большей степени относилось к маршруту через Константинополь и Черное море. После 1498 года венецианская и генуэзская торговля, а также флорентийские финансы пришли в упадок. Уже в 1502 году португальцы скупили в Индии столько перца, что у египетско-венецианских купцов почти ничего не осталось для экспорта.1 За год цена на перец на Риальто выросла на треть, в то время как в Лиссабоне его можно было купить за половину цены, которую купцы вынуждены были брать в Венеции;2 Немецкие торговцы начали покидать свои Фондако на Гранд-канале и переносить свои покупки в Португалию. Венецианские государственные деятели почти решили эту проблему в 1504 году, предложив мамлюкскому правительству Египта совместное предприятие по восстановлению старой системы каналов между дельтой Нила и Красным морем; но турецкое завоевание Египта в 1517 году заблокировало этот план.
В том же году Лютер прикрепил к дверям виттенбергской церкви свои "Тезисы бунтаря". Реформация была как причиной, так и следствием экономического упадка Италии. Причиной она стала в той мере, в какой уменьшила поток паломников и церковных доходов из северных стран в Рим. Она была следствием в той мере, в какой замена средиземноморско-египетского пути в Индию на водный и развитие европейской торговли с Америкой обогатили атлантические страны, одновременно способствуя обеднению Италии; немецкая торговля все больше и больше двигалась вниз по Рейну к Северному морю и все меньше через горы в Италию; Германия стала коммерчески независимой от Италии; дрейф на север и притяжение силы вырвали Германию из итальянской паутины торговли и религии и дали Германии волю и силу, чтобы стоять самостоятельно.
Открытие Америки имело для Италии даже более долгосрочные последствия, чем новый путь в Индию. Постепенно средиземноморские нации угасали, оставаясь на обочине движения людей и товаров; на первый план вышли атлантические нации, обогатившиеся за счет американской торговли и золота. Это была более значительная революция в торговых путях, чем любая другая, зафиксированная историей с тех пор, как Греция, победив под Троей, открыла для своих судов черноморский путь в Центральную Азию. Его сравнит и превзойдет только самолетная трансформация торговых путей во второй половине двадцатого века.
Окончательным фактором угасания Ренессанса стала Контрреформация. К политическому беспорядку и моральному упадку Италии, к ее порабощению и опустошению иностранными державами, к потере торговли с атлантическими странами, к утрате доходов в результате Реформации добавились пагубные, но естественные изменения в настроении и поведении церкви. Неоформленное, возможно, неосознанное джентльменское соглашение, по которому церковь, будучи богатой и внешне обеспеченной, допускала значительную свободу мысли в интеллектуальных слоях при условии, что они не пытались нарушить веру народа, для которого эта вера была жизненной поэзией, дисциплиной и утешением, было прекращено немецкой Реформацией, английской сецессией и испанской гегемонией. Когда народ сам начал отвергать доктрины и авторитет церкви, а Реформация обратила в свою веру даже Италию, вся структура католицизма оказалась под угрозой в своих основах, и церковь, считая себя государством и ведя себя как любое государство, подверженное опасности в самом существования, от терпимости и либерализма перешла к испуганному консерватизму, который наложил жесткие ограничения на мысли, исследования, публикации и слова. Испанское господство повлияло не только на политику, но и на религию; оно участвовало в преобразовании мягкого католицизма эпохи Возрождения в жесткую ортодоксию Церкви после Тридентского собора (1545-63). Папы, последовавшие за Климентом VII, переняли испанскую систему объединения церкви и государства в строгий контроль над религиозной и интеллектуальной жизнью.