Флорентийцы охотно прощали ему суровость по отношению к Вольтерре и аплодировали той энергии, с которой в 1472 году он предотвратил голод в городе, быстро обеспечив большой импорт зерна. Они также были счастливы, когда Лоренцо заключил тройственный союз с Венецией и Миланом, чтобы сохранить мир в Северной Италии. Папа Сикст не был так доволен: папство никогда не сможет чувствовать себя комфортно в своей слабой временной власти, если сильная и объединенная Северная Италия будет ограничивать папские государства с одной стороны, а обширное Неаполитанское королевство - с другой. Когда Сикст узнал, что Флоренция пытается приобрести город и территорию Имола (между Болоньей и Равенной), он заподозрил Лоренцо в планах расширить флорентийскую территорию до Адриатики. Вскоре Сикст сам купил Имолу как необходимое звено в цепи городов, юридически - редко фактически - подчинявшихся папе. В этой сделке он воспользовался услугами и средствами банковской фирмы Пацци, которая теперь была сильнейшим соперником Медичи; он передал от Лоренцо к Пацци прибыльную привилегию управлять папскими доходами; и он назначил двух врагов Медичи - Джироламо Риарио и Франческо Сальвиати - соответственно губернатором Имолы и архиепископом Пизы, тогда еще флорентийского владения. Лоренцо отреагировал на это с гневной поспешностью, которую Козимо не оценил бы: он принял меры, чтобы разорить фирму Пацци, и приказал Пизе исключить Сальвиати из епископского сана. Папа был настолько разгневан, что дал свое согласие на заговор Пацци, Риарио и Сальвиати с целью свержения Лоренцо; он отказался санкционировать убийство юноши, но заговорщики не сочли такую щепетильность препятствием. С поразительным безразличием к религиозным приличиям они задумали убить Лоренцо и Джулиано на мессе в соборе в Пасхальное воскресенье (26 апреля 1478 года), в тот момент, когда священник должен был поднять Святыню. В это же время Сальвиати и другие должны были захватить Палаццо Веккьо и изгнать синьорию.
В назначенный день Лоренцо вошел в собор безоружным и без охраны, как это было принято. Джулиано задерживался, но Франческо де Пацци и Бернардо Бандини, задумавшие убить его, пришли к нему домой, развлекли его шутками и уговорили прийти в церковь. Там, когда священник поднял Святыню, Бандини ударил Джулиано ножом в грудь. Джулиано упал на землю, и Франческо де Пацци, прыгнув на него, нанес ему несколько ударов с такой яростью, что сильно порезал себе ногу. Тем временем Антонио да Вольтерра и Стефано, священник, набросились на Лоренцо с кинжалами. Он защищался руками и получил лишь легкий порез; друзья окружили его и увели в ризницу, а нападавшие скрылись от враждебной толпы. Джулиано мертвым отнесли во дворец Медичи.
Пока эти церемонии проходили в соборе, архиепископ Сальвиати, Якопо де Пацци и сотня вооруженных сторонников направились к Палаццо Веккьо. Они пытались призвать на помощь население, выкрикивая Popolo! Libertà! Но народ в этот кризисный момент поддержал Медичи с криком "Vivano le palle!" - "Да здравствуют шары!" - эмблемой семьи Медичи. Когда Сальвиати вошел во дворец, его сбил с ног гонфалоньер Чезаре Петруччи; Якопо ди Поджио, сын гуманиста, был повешен из дворцового окна; несколько других заговорщиков, поднявшихся по лестнице, были схвачены решительными приорами и выброшены из окон, чтобы быть добитыми каменной мостовой или толпой. Когда появился Лоренцо, теперь уже с многочисленным эскортом, радость народа по поводу его безопасности выразилась в жестокой ярости против всех, кого подозревали в участии в заговоре. Франческо де Пацци, ослабевшего от потери крови, стащили с постели и повесили рядом с архиепископом, который в предсмертной агонии вгрызался в плечо Франческо. Тело Якопо де Пацци, старого и почитаемого главы семьи, протащили голым по улицам и бросили в Арно. Лоренцо сделал все возможное, чтобы умерить кровожадность толпы, и спас нескольких человек, несправедливо обвиненных; но инстинкты, скрытые даже в цивилизованных людях, не могли отказаться от возможности безопасно выразить себя в анонимности толпы.
Сикст IV, потрясенный повешением архиепископа, отлучил от церкви Лоренцо, гонфалоньера и магистратов Флоренции, а также приостановил все религиозные службы во флорентийских владениях. Часть духовенства выразила протест против этого интердикта и выпустила документ, осуждающий папу в выражениях безмерной язвительности.3 По предложению Сикста Ферранте - король Неаполя Фердинанд I - отправил во Флоренцию посланника, призывавшего синьорию и горожан выдать Лоренцо папе или, по крайней мере, изгнать его. Лоренцо посоветовал синьории подчиниться; вместо этого она ответила Фердинанду, что Флоренция скорее перенесет любые испытания, чем предаст своего вождя врагам. Сикст и Ферранте объявили Флоренции войну (1479). Сын короля Альфонсо разбил флорентийскую армию под Поджибонси и опустошил сельскую местность.