Рим отнял много сил. И если бы не переполнявшие его впечатления от всего увиденного там, поездку можно было бы считать неудачной. Тициан не добился того, чего хотел, и Рим его отверг. Отныне главным его заказчиком оставался Карл V, и он взялся за окончание обещанного портрета его покойной супруги. Но его ждали и во дворце, где после рождественских праздников обосновался новый дож Франческо Донато. Как положено, требовалось представиться и взяться за его портрет для зала Большого совета, что вскоре и было сделано.
Как-то в мастерской появился знатный сенатор Габриэле Вендрамин, обладатель баснословного состояния и поклонник искусства. Тициан был удивлен, что патриций сам пожаловал к нему, несмотря на свой преклонный возраст. Отдышавшись, старый сенатор пояснил цель своего визита. Он давно приглядывался во Фрари к «Мадонне Пезаро» и хотел бы, как и покойный Якопо Пезаро, увековечить себя и заказать обетную картину, на которой было бы представлено все его семейство. Правда, особой знатностью этот род не отличался. В прошлом веке один из его отпрысков Андреа Вендрамин, занимавшийся коммерцией и наладивший работу мыловаренных заводов в городе и на материке, сколотил огромное состояние и был избран дожем. В церкви Санта-Мария деи Серви находится его великолепное надгробие работы Риццо, а во дворце Вендрамин собрана богатейшая коллекция живописи и скульптуры.
Чтобы поправить свои дела и возместить утраченное за время пребывания при папском дворе, Тициан охотно принял заказ, оговорив солидный гонорар. А картина немалая, почти три метра на два. На полотне «Семья Вендрамин» (Лондон, Национальная галерея) художник не стал повторять композицию «Мадонны Пезаро» и избрал ее центром алтарь, смещенный вправо, со священной частицей креста, на котором был распят Христос. Реликвия с XIV века находится в Скуоле Сан-Джованни Эванджелиста, общину которой долгие годы до избрания дожем возглавлял Андреа Вендрамин. Его потомки представлены на картине близ алтаря на фоне яркого неба. Слегка заниженная точка обзора придает всему изображению величие и торжественную приподнятость.
Картина построена на контрастах. Внимание взрослых обращено к алтарю. Стоя на коленях, сам заказчик Габриэле Вендрамин положил руку на край алтаря и смотрит на зрителя. За ним слева стоит его брат Андреа с сыном Лунардо. А вот присутствующие на картине дети, как и их сверстники в «Мадонне Пезаро», лишены молитвенного благоговения взрослых и полны свойственной их возрасту беззаботности. Самый младший из них, в красных чулках, прихватил с собой любимого песика. Асимметричность композиции, контрастность цветовых пятен, игра оттенков красного — все это придает картине живость и удивительную живописность. Оказавшись в родной среде после долгой разлуки, Тициан с радостью взялся за написание столь близких ему венецианских лиц и родного лазурного неба.
Заказав картину, Вендрамин составил в 1547 году завещание, в котором перечислены сын, племянник и шестеро внуков с указанием возраста каждого, что и было учтено художником. Говорят, увидев картину, Сансовино высказал пожелание Тициану заняться и архитектурой — настолько умело организовано им пространство. А сенатор Вендрамин остался так доволен картиной, что пожелал также приобрести находящийся в мастерской автопортрет Тициана для своей картинной галереи. Художнику пришлось уступить эту работу, которая была упомянута в инвентарной описи коллекции дворца Вендрамин в 1569 году, но затем следы ее исчезли.
Наступила жара, и Тициан отправился переждать зной в своем имении Кастель-Роганцуоло, где его уже ждали Орса с Лавинией. Мастерская осталась на попечение Денте. Там появился новый подмастерье — двоюродный племянник Чезаре Вечеллио, спокойный и исполнительный парень. А у Орацио начался период жениховства. Ему давно приглянулась одна венецианка из очень приличной семьи. Отец понимающе смотрел на влюбленность сына и не стал настаивать на его поездке вместе с ним в Роганцуоло. На приволье среди зеленых холмов хорошо дышалось и работалось.
Тициан сожалел об оставленной в Риме «Данае» и вскоре написал другую картину, заменив Купидона в ногах обнаженной Данаи безобразной старухой, которая, подняв обеими руками свой передник, собирает в него сыплющийся с неба дождь золотых монет (Санкт-Петербург, Эрмитаж). Картина пользовалась небывалым спросом, и со временем появились еще три ее реплики. Там же был написан и портрет Лавинии (Неаполь, музей Каподимонте).