Постройка госпиталя была начата в 1484 году и окончена в 1514 году. В здании госпиталя особенно интересен портал, по абрису напоминающий приставленное к стене готическое ретабло. В декоре портала уже преобладают итальянские мотивы, но своевольное применение его напоминает еще стиль исабелино. Архитектор не считается и с конструктивными элементами архитектуры, используя их как декорации. Архивольты, фризы, карнизы, колонны, притолоки — все покрыто орнаментикой измельченного рисунка, некоторые колонны скорее напоминают канделябры, некоторые изгибаются, следуя за полукруглой аркой, архивольт украшен зубчаткой в стиле мудехар. Над дверью в архитраве помещен трехстворчатый небольшой заалтарный готический образ, но с фигурами, выполненными в духе Ренессанса. Близко расположенные к порталу окна лепятся как ласточкины гнезда, усиливая впечатление атектоничности целого. Очень красит эту постройку материал — белый мрамор и розоватый камень. Привлекателен здесь по благородству своих пропорций и главный внутренний дворик. Он окружен двухэтажной галереей с полукруглыми арками, более низкими на верхнем этаже. Арки опираются на мраморные колонны с богато украшенными ренессансным орнаментом капителями. В верхнем этаже встречаются капители византийского характера, видимо, это остатки декора бывшего здесь когда-то вестготского королевского дворца. Выгнутые части аркад и фриз украшены херувимами, вьющимися листьями и гербами фамилии Мендоса, чрезвычайно изящными по рисунку. Потолки галереи сделаны в мавританском стиле. Вход во дворик обозначен тремя аркадами, опирающимися на коринфские колонны. Особой торжественностью пропорций и богатством украшений, насыщенных мотивами итальянского Ренессанса, среди которых мелькают гербы кардинала, отличается ведущая из дворика вверх лестница.
Внутри госпиталь двухэтажный, в плане — в форме греческого креста. Середина здания несколько приподнята над боковыми обходами, в центре над звездообразным сводом — фонарь, покоящийся на четырех столбах и образующий этим как бы капеллу. В двух этажах каждого отрезка креста — залы для больных.
В нижнем этаже потолок деревянный с кессонами, в верхнем — с сетчатыми нервюрами в стиле мудехар. Здание госпиталя, долго оставалось заброшенным и постепенно разрушалось. Не так давно оно было целиком реставрировано. В 1958 году в нем была устроена большая выставка, посвященная памяти императора Карла V, в связи с четырехсотлетней годовщинои его смерти. В 1962 году здесь был открыт музей памятников искусства под названием Санта Крус. В него были собраны наиболее ценные произведения искусства, главным образом из музея при церкви Сан Висенте в Толедо и из местного археологического музея, а также и из других церквей и музеев.
При этом в музее Санта Крус образовалось значительное собрание картин Эль Греко, а также работы таких известных мастеров, как Педро Берругете, Рибера, Гаспар Бесерра, Алонсо Санчес Коэльо, Фернандо Гальего и другие.
Руководя работами в соборе, Энрико де Эгас и здесь оставил нам свои произведения. В капелле св. Евгения по его плану построено ретабло в стиле платереско, в том же стиле — гробница епископа Фернандо де Кастильо с бюстом кардинала Мендосы.
Помимо общественных зданий Толедо украшался и новыми дворцами, строящимися теперь в стиле платереско. Андреа Наваджеро, посол Венеции при Карле V (1525), пишет по этому поводу в своих записках, «что нигде нет так много дворцов, как в Толедо». В настоящее время большинство из них или разрушено, или перестроено. Особенно пагубным для дворцов оказался произошедший в Толедо в 1808 году пожар.