Царь всех болезней. Биография рака

И последнее: я сказал, что ХМЛ — редкое заболевание, и еще не так давно это было правдой. Частота заболеваемости ХМЛ не изменилась: каждый год этот диагноз получают всего лишь несколько тысяч человек. Но распространенность ХМЛ — общее количество больных этой болезнью — резко изменилась с появлением гливека. В 2009 году выживаемость больных, принимающих гливек, составила в среднем тридцать лет после первоначальной постановки диагноза. Основываясь на этих цифрах, Хагоп Кантарян предсказал, что в следующее десятилетие в Америке будет жить четверть миллиона человек, больных ХМЛ, и все из них — на целевой терапии. Лекарство Друкера изменило национальный портрет рака, превратив некогда редкую болезнь в сравнительно распространенную. Друкер шутит, что добился цели, противоположной той, какую ставит перед собой онкология: его лекарство увеличило число людей, больных раком. Учитывая, что в социальную сеть человека входит в среднем около тысячи знакомых, то в принципе каждый из нас знает хотя бы одного больного лейкемией, которому сохранило жизнь целевое антираковое лекарство.

Гонки Черной Королевы

— У нас там, дома, — сказала Алиса, — всегда бывает по-другому. Если бежишь, то непременно окажешься в другом месте.

— Ну и медленная тамошняя ваша страна! — пренебрежительно бросила Королева. — У нас приходится нестись из последних сил, чтобы лишь удержаться на месте! А уж коли желаешь сдвинуться, то лети в два раза быстрее!

Льюис Кэрролл. Алиса в Зазеркалье [46]

В августе 2000 года Джерри Мейфилд, сорокаоднолетний полицейский из Луизианы, заболевший ХМЛ, начал лечение гливеком. Сперва у него наблюдался быстрый ответ: доля лейкемических клеток в костном мозге за полгода уменьшилась, кровь нормализовалась, симптомы исчезли. Он чувствовал себя возрожденным — «новым человеком с новым лекарством». Однако в его случае эффект оказался недолог. Зимой 2003 года болезнь перестала реагировать на лечение. Моше Талпаз, онколог, лечивший Мейфилда в Хьюстоне, увеличил дозу гливека, а потом вновь повысил ее, надеясь обогнать лейкемию. В октябре того же года болезнь перестала отвечать на лечение, лейкозные клетки наводнили костный мозг и кровь, прочно обосновались в селезенке. Рак Мейфилда приобрел устойчивость к целевой терапии.

Шел пятый год испытаний гливека, и за это время Талпаз и Сойерс видели несколько подобных случаев. Подавляющее количество больных ХМЛ, принимающих гливек, оставались в долгой и устойчивой ремиссии, не требующей иного лечения. В редких случаях у какого-нибудь пациента лейкоз прекращал отвечать на гливек, так что болезнь, устойчивая к лечению, вспыхивала с новой силой. Сойерс, лишь недавно вступивший в мир целевой терапии, срочно погрузился в молекулярный мир, стоящий за этой терапией: как раковая клетка приобретает устойчивость к лекарству, блокирующему действие ее главного онкогена?

В эпоху нецелевой терапии было известно, что раковые клетки способны приобретать лекарственную устойчивость за счет множества затейливых механизмов. В некоторых клетках происходили мутации, активирующие молекулярные насосы. В нормальной клетке эти насосы выводят яды естественного происхождения и отходы жизнедеятельности. Раковые же клетки, мутируя, обретали способность выводить лекарства, а потому не поддавались химиотерапии и беспрепятственно продолжали размножаться. В других клетках происходила активация белков, уничтожающих или нейтрализующих лекарства. Третьи раковые клетки спасались тем, что мигрировали в те части организма, куда нет доступа лекарствам, — так лимфобластный лейкоз вспыхивает в мозгу.

Сойерс обнаружил, что клетки ХМЛ обретают устойчивость к гливеку за счет еще более причудливого механизма: в них происходит мутация, специфически изменяющая структуру Bcr-abl таким образом, что кодируемый этим геном белок по-прежнему вызывает лейкоз, но не связывается с лекарством. В обычных условиях гливек проскальзывает в узкую щель в центре белка Bcr-abl, «подобно стреле, пронзающей сердце», по образному сравнению одного химика. Мутация Bcr-abl меняет молекулярное «сердце» белка Bcr-abl таким образом, что лекарство уже не проникает в щель и теряет эффективность. В случае Мейфилда одно-единственное изменение в структуре белка Bcr-abl вызвало возвращение лейкемии. Чтобы спастись от целевой терапии, рак изменил мишень.