Первое: раковые клетки бесконтрольно размножаются благодаря накоплению мутаций в ДНК. Мутации активируют внутренние протоонкогены и инактивируют гены-супрессоры опухолей, тем самым выводя из строя педали газа и педали тормоза, работающие во время нормального клеточного деления. Новый терапевтический подход, более избирательно атакующий раковые клетки, состоял в том, чтобы целиться именно в такие гиперактивные гены, не трогая их нормальных предшественников.
Второе: протоонкогены и гены-супрессоры опухолей, как правило, расположены на ключевых перекрестках внутриклеточных сигнальных путей. Раковые клетки делятся и растут в результате воздействия гиперактивных или неактивных сигналов в критических точках. В нормальных клетках эти сигнальные пути тоже существуют, но строго регулируются. Вторым потенциально слабым местом раковой клетки является ее зависимость от таких постоянно активированных сигнальных путей.
Третье: безжалостный цикл мутации, отбора и выживания создает раковую клетку, которая, помимо бесконтрольного роста, приобрела и еще несколько дополнительных свойств. К ним относится способность игнорировать сигналы к клеточной гибели, способность метастазировать по всему организму и стимулировать рост кровеносных сосудов. Эти «отличительные признаки рака» также не изобретены раковыми клетками, а появляются вследствие нарушения сходных процессов, заложенных в нормальную физиологию организма. Приобретенная зависимость раковых клеток от всех этих процессов и является третьим потенциально слабым местом рака.
Таким образом, основная проблема новейшей онкологической медицины состояла в том, чтобы среди безбрежного моря сходных черт нормальной и раковой клетки найти тонкие различия в генах, сигнальных путях и приобретенных свойствах — и нацелить отравленную стрелу именно в эту новую пятку.
Но одно дело — выявить ахиллесову пяту, а совсем другое — придумать оружие, которым ее можно поразить. До самого конца 1980-х годов ни одно лекарство не в состоянии было обратить вспять активацию онкогенов или инактивацию генов-супрессоров опухолей. Даже тамоксифен, самый специфичный антираковый препарат, известный на тот день, всего лишь атакует зависимость определенных типов клеток рака молочной железы от эстрогена, а не инактивирует непосредственно какой-нибудь онкоген или включенный онкогеном сигнальный путь. Неудивительно, что при таком положении дел открытие в 1986 году первого лекарства, специфически нацеленного именно на онкоген, всколыхнуло всю онкологию. Лекарство было обнаружено по счастливой случайности, однако самого факта, что такая молекула существует, хватило для запуска мощнейшей, растянувшейся на десятилетие охоты за препаратами.
Болезнью, стоявшей на ключевом перекрестке онкологии, оказалась еще одна редкая разновидность лейкемии под названием острая промиелоцитарная лейкемия — ОПЛ. Впервые описанная в 1950-х годах как отдельная форма лейкемии у взрослых, эта разновидность рака отличается четкими характеристиками: при ней клетки не только быстро делятся, но еще и застыли в недозрелом развитии. Нормальные лейкоциты, развиваясь в костном мозге, проходят серию стадий созревания, пока не превратятся в полностью функциональные зрелые клетки. Одна из таких промежуточных клеток называется промиелоцитом и представляет собой подростковую форму, практически готовую превратиться в функционально зрелую взрослую клетку. ОПЛ характеризуется злокачественной пролиферацией именно незрелых промиелоцитов. В норме промиелоциты содержат в себе токсические энзимы и гранулы — взрослые клетки выпускают их для уничтожения вирусов, бактерий и паразитов. При промиелоцитарной лейкемии кровь переполнена этими промиелоцитами, несущими свой ядовитый груз. Своенравные, прихотливые, темпераментные, клетки ОПЛ способны в любой момент выбросить ядовитые гранулы в кровь — что приводит к обширным кровотечениям или к септической реакции в организме. Таким образом, патологическое размножение клеток обретает при ОПЛ особенно опасный характер. При большинстве раков мутировавшие клетки отказываются прекратить размножение. При ОПЛ они еще и отказываются взрослеть.
С начала 1970-х годов эта остановка в развитии клеток ОПЛ подталкивала ученых на поиски препарата, который заставил бы эти клетки созревать. На ОПЛ испробовали десятки различных химических веществ, но только ретиноидная кислота — окисленная форма витамина А — дала заметные результаты. Вся беда, однако, состояла в том, что ретиноидная кислота оказалась крайне ненадежным средством. Одна ее порция стимулировала созревание клеток ОПЛ, а вторая не оказывала никакого воздействия. Разочарованные мимолетными проблесками результата, химики и биологи, еще недавно пылающие энтузиазмом, отказались от попыток стимулировать созревание клеток ретиноидной кислотой.