Царь всех болезней. Биография рака

Существование стауроспорина вдохновило Маттера. Если морские бактерии синтезируют вещество, неспецифично блокирующее киназы, то уж, верно, исследовательская группа сумеет сконструировать вещество, блокирующее в клетках лишь определенные киназы. В 1986 году Маттер и Лайдон нащупали путеводную нить. Испытав миллионы потенциальных молекул, они обнаружили молекулярный скелет, который, подобно стауроспорину, умещался в кармане киназы, тем самым блокируя ее. Впрочем, в отличие от стауроспорина обнаруженное соединение было достаточно простым. Маттер и Лайдон сконструировали десятки его вариаций в надежде, что какой-нибудь вариант обладает избирательным сродством к той или иной киназе. В чем-то их работа повторяла труд Пауля Эрлиха, который в 1890-е годы терпеливо повышал специфичность анилиновых производных, тем самым создав целую вселенную новых лекарств. История постоянно повторяется, но химия, как знали Маттер и Лайдон, повторяется с особым упорством.

Это была мучительная, однообразная игра — химия методом проб и ошибок. Йорг Циммерманн, талантливый химик из группы Маттера, создавал тысячи вариантов материнской молекулы и передавал их клеточному биологу, Элизабет Бухдунгер. Она проверяла новые молекулы на клетках, отсеивая те, что оказывались нерастворимы или ядовиты, а затем приносила Циммерманну на переделку, тем самым запуская новую эстафету навстречу все более специфическим и менее токсичным соединениям. «Вот так вот слесарь подгоняет ключи к замку, — говорил Циммерманн. — Чуть-чуть меняет форму ключа и проверяет. Годится? Если нет, меняет снова».

К началу 1990-х годов методом этих постоянных подгонок и переделок получились десятки новых молекул, структурно похожих на изначально найденный Маттером ингибитор киназ. Проверив серию ингибиторов на различных клеточных киназах, Лайдон обнаружил, что они обладают специфичностью: например, одна молекула ингибировала src, не затрагивая при этом остальные киназы, а другая ингибировала abl, a src не трогала. Теперь Маттеру и Лайдону требовалось найти болезнь, к которой можно применить эту армию препаратов, — какую-нибудь разновидность рака, вызываемого заевшими гиперактивными киназами, которые можно было бы остановить при помощи специфического ингибитора киназ.

В конце 1980-х годов Ник Лайдон отправился в бостонский Онкологический институт Даны и Фарбера, чтобы выяснить там, способны ли синтезированные в Базеле ингибиторы киназ останавливать деление клеток какой-нибудь разновидности рака. Там он познакомился с Брайаном Друкером, молодым сотрудником института, недавно закончившим онкологическую практику и собиравшимся основать независимую лабораторию в Бостоне. Особенно интересовал Друкера хронический миелоидный лейкоз — рак, управляемый киназой Bcr-abl.

Друкер был наслышан о коллекции киназо-специфичных ингибиторов Лайдона. Ему не понадобилось много времени на то, чтобы перейти к следующему логическому звену. «Меня со студенчества притягивала онкология, поскольку я читал исходные труды Фарбера об аметоптерине, и они оказали на меня огромное влияние, — вспоминал он. — Поколение Фарбера пыталось нацелиться на раковую клетку эмпирическим путем, но потерпело неудачу, поскольку в те дни не было достигнуто понимания механизмов рака. Идеи Фарбера были правильны, просто время неподходящее».

У самого Друкера правильные идеи возникли в подходящее время. Снова, как и в случае Сламона и Ульриха, две половинки головоломки сложились воедино. У Друкера была группа пациентов с опухолью, вызванной специфической гиперактивной киназой. Лайдон и Маттер синтезировали целую коллекцию ингибиторов киназ, что хранилась в морозилках лаборатории «Сиба-Гейги» в Базеле. И где-то среди них, надеялся Друкер, спрятано лекарство его мечты — химический ингибитор киназы, обладающий специфичным сродством к Bcr-abl. Друкер предложил многообещающее сотрудничество между «Сиба-Гейги» и Онкологическим институтом Даны и Фарбера с целью испытания киназ на живых пациентах. Однако соглашения не вышло: группы юристов в Базеле и Бостоне так и не сумели договориться. Лекарства способны избирательно связывать киназы, а вот ученые и юристы не всегда ладят между собой, чтобы донести эти лекарства до пациентов. Породив длинный шлейф служебных записок, проект почил тихой и бесславной смертью.