Царь всех болезней. Биография рака

По контрасту с лейкемией геномы более распространенных форм рака в генетическом отношении представляются полной неразберихой. На схеме Фогельштейна для этих раков громоздится множество мутаций. В одном из образцов раковых клеток молочной железы, взятых у сорокатрехлетней пациентки, было мутировано сто двадцать семь генов — практически одна мутация на каждые двести генов. Гетерогенность мутаций внутри одного и того же подвида рака просто устрашает. Если сравнить два образца рака молочной железы, взятых от разных больных, набор мутаций в них окажется отнюдь не одинаков. Как выразился по этому поводу сам Фогельштейн: «В конце концов определение последовательности геномов раковых клеток подтвердило опыт, накопленный столетиями клинических наблюдений. Рак каждого пациента уникален, поскольку уникален геном каждого отдельного рака. Физиологическая гетерогенность отражает гетерогенность генетическую». Нормальные клетки нормальны одинаково, а вот злокачественные клетки несчастны каждая на свой лад.

Там, где остальные видят устрашающий хаос замусоренного генетического пейзажа, Фогельштейн различает вырисовывающиеся из этого хаоса закономерности. Он считает, что мутации в раковом геноме встречаются в двух разных формах. Одни из них пассивны. По мере деления раковые клетки накапливают мутации, произошедшие из-за случайных ошибок при копировании ДНК, однако это никак не влияет на биологию рака. Мутации откладываются в геноме и пассивно передаются при последующих делениях — заметные, но не играющие никакой роли. Это посторонние, или пассажирские, мутации. («Просто катаются», — как сказал о них Фогельштейн).

Второй тип мутаций — отнюдь не пассивные игроки. В отличие от пассажирских мутаций эти измененные гены непосредственно определяют деление и биологическое поведение раковых клеток. Это мутации-«водители», играющие решающую роль в биологии раковой клетки.

Каждая раковая клетка обладает своим набором мутаций-пассажиров и мутаций-водителей. К примеру, у женщины со ста двадцатью семью мутациями раковых клеток молочной железы скорее всего лишь десяток мутаций влияет на непосредственный рост и выживание опухоли, а остальные приобретены в результате ошибок копирования при стремительном делении клеток. Эти два типа мутаций функционально не схожи между собой, тем не менее отличить один тип от другого не так-то просто. Сейчас ученые в состоянии определять некоторые ведущие гены, непосредственно активирующие опухолевый рост. Поскольку пассажирские мутации происходят случайным образом, то они таким же случайным образом раскиданы по всему геному. Мутации-водители целенаправленно бьют по ключевым онкогенам и генам-супрессорам опухолей, а в геном входит лишь ограниченное количество таких генов. Эти мутации — как ras, myc и Rb — повторяются от образца к образцу. На карте Фогельштейна они выделяются высокими пиками, а пассажирские мутации, как правило, населяют долины. Однако в тех случаях, когда мутация происходит в еще неизвестном гене, невозможно предсказать, значимая она или же незначимая — водитель или пассажир, балласт или мотор.

«Горы», вырисовывающиеся в раковом геноме — то есть наиболее часто мутирующие при конкретной форме рака гены, — обладают и еще одним свойством. Их можно организовать в ключевые сигнальные пути рака. В недавней серии исследований группа Фогельштейна при Университете Джонса Хопкинса провела повторный анализ мутаций ракового генома при помощи другой стратегии. Вместо того чтобы делать упор на количестве отдельных мутаций, они подсчитали количество мутировавших в раковых клетках сигнальных путей. Каждый раз, как встречалась мутация по какому-либо из генов, задействованных в сигнальном пути Ras-Mek-Erk, ее засчитывали как мутацию сигнального пути Ras. Точно так же, если клетка содержала мутацию по какому-либо из компонентов сигнального пути Rb, ее классифицировали как мутанта по сигнальному пути Rb, и так далее до тех пор, пока все мутации-водители не оказались выстроены по сигнальным путям.

Сколько же сигнальных путей обычно разлажено в раковой клетке? Фогельштейн обнаружил, что, как правило, их от одиннадцати до пятнадцати, в среднем — тринадцать. Мутационная сложность уровня «ген-за-геном» продолжает поражать — любая отдельно взятая опухоль содержит множество мутаций, раскиданных по всему геному. Однако каждый тип опухолей содержит одни и те же нарушенные сигнальные пути, даже если конкретные гены, ответственные за нарушение этого пути, отличаются от случая к случаю. У одного пациента с раком мочевого пузыря может быть активирован Ras, у второго — Mek, а у третьего — Erk, но во всех трех случаях выведен из строя какой-либо из ключевых компонентов каскада Ras-Mek-Erk.