Официально задание на проектирование самолета «С» ОКБ получило в 1957 году, когда вышло постановление Совета министров СССР по разработке новой стратегической ударной системы на основе беспилотного самолета «С», обозначение по ОКБ самолет «121» (Ту-121). Головным предприятием, отвечавшим за создание всего комплекса, было утверждено ОКБ А. Н. Туполева, к работам по различным элементам комплекса привлекалось большое количество предприятий и организаций авиационной, радиоэлектронной промышленности и других смежных отраслей отечественного ВПК. Специально для самолета «121» в КБ С. К. Туманского был создан малоресурсный турбореактивный двигатель KP-15-300 с длительной тягой на форсажном режиме в 10 тонн. Впервые в отечественной практике для самолета «121» разрабатывались мощные твердотопливные стартовые ускорители с тягой 75–80 тонн. Для обеспечения эффективной работы турбореактивных двигателей на всех режимах полета отделом силовых установок был спроектирован многорежимный подфюзеляжный воздухозаборник со специальным центральным телом, с системой срыва пограничного слоя и отстреливавшимся ограничительным коллектором, оптимизировавшим работу ТРД и воздухозаборника, а также кольцевое эжекторное сопло. На смежных предприятиях, входивших в систему среднего машиностроения, для нового беспилотного самолета была спроектирована компактная ядерная боевая часть.
Самолет «121» был способен выполнять длительный полет в условиях интенсивного теплового нагрева конструкции планера, возникавшего прежде всего в условиях кинетического нагрева. Для максимальной скорости полета в 2,5–2,6M была разработана конструкция из алюминиевых сплавов с использованием элементов из жаропрочных титановых и стальных сплавов в термонагруженных зонах.
Существенный комплекс работ был проведен по созданию мобильной пусковой установки. Во второй половине 1958 года в опытном производстве были собраны первые экспериментальные самолеты «121». С 30 декабря 1958 года начались огневые испытания и первые отстрелы имитаторов на полигоне в Фаустове, позднее на полигоне во Владимировке.
Летом 1959 года первый летный экземпляр самолета «121» был перевезен на испытательную базу ОКБ. До конца августа шли проверки и отладки комплекса. 25 августа 1959 года беспилотный первенец ОКБ ушел в полет, на этом запуске, как при подавляющем большинстве стартов своих новых машин, присутствовал А. Н. Туполев.
Работы по дальнему стратегическому беспилотному ударному самолету, активно развернувшиеся с 1958 года, в 1960 году, после вмешательства Н. С. Хрущева, были прекращены, но вскоре на их базе начались работы по созданию дальнего беспилотного разведчика — ДБР-1 — «Ястреб». Они были успешно завершены в 1964 году, и сразу комплекс ДБР-1 начали строить серийно. Для того времени комплекс обладал уникальными данными: самолет-разведчик «Ястреб» имел скорость полета 2700 км/ч, дальность около 4 тысяч километров и высоту полета до 19–24 тысяч метров. Для ведения фоторазведки были созданы специальные длиннофокусные аэрофотоаппараты и станции радиотехнической разведки, которые фиксировали характеристики радиоизлучающих средств.
При формировании строевых частей и эксплуатации комплекса ДБР-1 «Ястреб» были отработаны нормы эксплуатации беспилотного комплекса, определен состав специалистов и структура строевого подразделения. Впоследствии это стало основой для беспилотных комплексов.
Эксплуатация комплекса ДБР-1 «Ястреб» наглядно доказала эффективность беспилотных комплексов в авиации. Через три года после начала его эксплуатации в строевых частях, в 1968 году, вышло новое постановление правительства о создании целого ряда беспилотных комплексов различного назначения. Туполевскому КБ, в частности, было поручено создание тактического комплекса «Рейс» — Ту-143 и оперативно-тактического комплекса «Стриж» — Ту-141.
Комплекс «Рейс» был разработан, испытан и передан в серийное производство в рекордно короткие сроки, менее чем за четыре года. В 1972 году, при жизни Андрея Николаевича было начато серийное изготовление беспилотного самолета-разведчика, стартовой пусковой установки, транспортно-заряжающей машины и контрольно-проверочного комплекса. Комплекс был быстро освоен в эксплуатации и получил широкое применение в строевых частях. Всего было серийно изготовлено около тысячи этих летательных аппаратов, эксплуатируемых до настоящего времени.
После комплекса «Рейс» был создан и поступил на вооружение Советской армии комплекс оперативной разведки «Стриж» — Ту-141, который имеет гораздо более широкий диапазон применения различной разведывательной аппаратуры: фото — ИК, телевизионная, лазерная и радиолокационная. Он обеспечивает ведение разнообразной разведки на значительной глубине, имеет полностью спасаемый беспилотный самолет-разведчик. В то же время началась разработка сверхзвукового беспилотного самолета-разведчика «Ворон». Эти комплексы были последними, начатыми при жизни Андрея Николаевича. Первый полет Ту-141 совершил в декабре 1974 года.