Во время Ливонской войны 1558–1583 годов Гомель ненадолго взяли московские войска, в июле 1576 года выбитые войсками гетмана Юрия Радзивилла. В мае 1581 года войска Ивана Грозного штурмовали Гомель, замок не взяли и ушли, разорив округу.
В 1595 году, во время казацкого восстания Гомель ненадолго занимали отряды Северина Наливайко.
В 1633 году Гомель успешно отразил нападение казацкого отряда Б. Булгакова и И. Ермолина.
Во время Освободительной войны Богдана Хмельницкого 1648–1654 годов город в 1648 году был занят украинским казачьим отрядом полковника Головацкого, уничтожившего 600 шляхтичей. Головацкого скоро отозвал гетман Б. Хмельницкий, но в 1649 году жители Гомеля впустили в город другой казацкий отряд полковнкиа М. Небабы. После Зборовского мира казаки ушли, и литовский гетман Я. Радзивилл подавил восстание на территории Беларуси, на Гомельщине. Замок был значительно укреплен, гарнизон усилен венгерскими и немецкими наемниками, даже татарами.
М. Ткачев писал: «В 1651 году Б. Хмельницкий начал новое наступление на южные города Белоруссии. В июне черниговский полковник Небаба направил войско полковников Забеллы и Окшы к Гомелю. Вначале здесь было 7000 казаков, а затем подошло еще 10 000.
Город защищали большой наемный гарнизон и местное ополчение.
13 июня казаки начали рыть шанцы, подводя их под самый паркан. Около полуночи они подползли к самому паркану и пытались заткнуть нижние бойницы. Если где показывался ствол мушкета, по нему били обухом. Затем последовал штурм с разных сторон, но он был отбит».
В том же 1651 году казаки несколько раз штурмовали Гомель, но безуспешно – гарнизон устоял. К 1654 году гарнизон Гомеля насчитывал более 2000 воинов.
В июне 1654 года 20-тысячное казацкое войско И. Золотаренко взяло городские укрепления и осадило Гомельский замок. В течение месяца последовало несколько неудачных штурмов. Казакам удалось раскаленными ядрами зажечь замок и взорвать потайной ход к водному источнику. Гомель был взят и только по Андрусовскому перемирию 1667 года был возвращен Речи Посполитой.
В 1670 году город получил Магдебургское право.
Во время Северной войны в 1706 году в Гомеле стояли войска А. Д. Меншикова.
В 1737 году гомельский князь М. Чарторыйский обновил укрепления, построил мощный дубовый замок с башнями и стенами с бойницами, значительно углубил рвы, отремонтировал подъемный мост.
В 1765 году в Гомеле насчитывалось 200 домов.
После разделов Речи Посполитой Гомель с 5000 жителей – в составе Российской империи, с 1777 – Белицкого уезда. Гомель был пожалован графу П. А. Румянцеву-Задунайскому. В 1834 году его сыновья продали Гомель генерал-фельдмаршалу И. Ф. Паскевичу-Эриванскому.
Укрепления замка существовали до 1780 года, затем были разобраны. В 1785 году по плану великого Б. Растрелли здесь был построен великолепный каменный дворец, дворцово-парковый ансамбль. Впоследствии князья Паскевичи украсили дворец прекрасным собранием картин, статуй, майолики.
Гомель развивался как торгово-ремесленный город, в котором ежегодно проводились две крупные ярмарки – январская и сентябрьская.
Энциклопедический справочник «Гомель» 1991 года сообщает: «Особенно большими были январские ярмарки, в которых участвовали купцы из белорусских губерний, центральных районов России, из-за границы. Из русских губерний в Гомель привозили шерстяные, бумажные, льняные и шелковые ткани, меха, металлические изделия, фарфоровую и фаянсовую посуду, хрусталь, стекло, хлеб, рыбу, сахар, мыло и другие товары. Из-за границы доставлялись кофе, чай, изюм, миндаль, рис, табак, корица, гвоздика. Во второй половине 1840-х годов учреждена третья ярмарка – летняя.
В первой половине XIX века Гомель, занимавший выгодное положение на торговых путях, стал приобретать промышленный облик. В городе действовал свечной завод, стекольная мануфактура, ткацкие фабрики, сахарный завод, канатно-веревочные и лесопильные предприятия».
В 1850 году через Гомель прошла шоссейная дорога Петербург – Киев, первая в России телеграфная линия Петербург – Севастополь. С 1852 года Гомель – уездный город Могилевской губернии, в 1856 году Гомель получил герб. В 1860 году в Гомеле проживало около 20 000 жителей, было построено 1100 деревянных, 130 каменных домов. Развитию города помешал пожар 1856 года, уничтоживший более 500 домов.