В поисках памяти. Возникновение новой науки о человеческой психике

Постдок Марк Барад и я решили узнать, можно ли с помощью каких-то других манипуляций с сигнальным путем циклического АМФ улучшить нарушенную память у более старых мышей. В норме циклический АМФ расщепляется особым ферментом, не позволяющим сигналу действовать неограниченно долго. Препарат ролипрам подавляет работу этого фермента, продлевая жизнь молекулам циклического АМФ и усиливая сигнал. Мы с Барадом выяснили, что ролипрам существенно улучшает связанные с гиппокампом способности к обучению у более старых мышей: после приема этого препарата старые мыши решали задание на проверку памяти не хуже молодых. Даже у молодых мышей ролипрам усиливал долговременную потенциацию и улучшал связанную с работой гиппокампа память.

Эти результаты подтверждали идею, что возрастное снижение связанных с гиппокампом способностей к обучению обусловлено, по крайней мере отчасти, нарушениями в работе поздней фазы долговременной потенциации. Должно быть, еще важнее было то, что эти результаты заставляли предположить: доброкачественная старческая забывчивость обратима. Если так, то в ближайшем будущем пожилые люди смогут улучшать память, принимая препараты, разработанные с помощью подобных экспериментов на мышах.

Перспективы лечения доброкачественной старческой забывчивости заставили руководство Memory Pharmaceuticals задуматься о том, сможем ли мы лечить и другие формы нарушений памяти, если больше узнаем о молекулярных механизмах, лежащих в основе ее формирования. Чтобы это выяснить, мы обратились к изучению ранней фазы развития болезни Альцгеймера.

Одно из интересных свойств болезни Альцгеймера состоит в том, что формированию амилоидных бляшек в гиппокампе предшествует слабое нарушение памяти. Поскольку ранние нарушения когнитивных функций при болезни Альцгеймера очень похожи на возрастную потерю памяти, Майкл Шелански, сотрудник нашего университета, задался вопросом, не нарушаются ли при этом одни и те же сигнальные пути. Чтобы это выяснить, он занялся изучением работы мышиного гиппокампа.

Он подвергал гиппокамп мышей воздействию самого токсичного из компонентов амилоидных бляшек, так называемого бета-амилоида, и выяснил, что это вызывает нарушения долговременной потенциации задолго до гибели нейронов и формирования бляшек. Кроме того, у животных, служащих модельными объектами для изучения ранних этапов развития болезни Альцгеймера, нарушения памяти наблюдались до того, как удавалось выявить образование бляшек или гибель нейронов. Изучая экспрессию генов в клетках гиппокампа, подвергнутых воздействию бета-амилоида, Шелански обнаружил, что это вещество вызывает снижение активности циклического АМФ и протеинкиназы А. Результат заставлял предположить, что бета-амилоид может вызывать нарушения работы системы циклического АМФ и протеинкиназы А на ранних этапах развития болезни. Более того, Шелански выяснил, что, активируя работу циклического АМФ с помощью ролипрама, можно сделать бета-амилоид нетоксичным для нейронов мышей.

Тот же препарат, который предотвращал у мышей возрастную потерю памяти, предотвращал у них и нарушения памяти на ранних этапах развития болезни Альцгеймера. После этого другой сотрудник нашего университета, Оттавио Аранчио, обнаружил, что ролипрам защищает нейроны от некоторых повреждений, сопровождающих болезнь Альцгеймера. Это заставляло предположить, что циклический АМФ не только усиливает работу ослабленных проводящих путей, но и помогает защищать нейроны от повреждений, а возможно, даже восстанавливать утраченные связи у мышей, служащих модельными объектами для изучения болезни Альцгеймера.

В настоящее время Memory Pharmaceuticals и другие компании, занимающиеся созданием препаратов против потери памяти, ищут способы лечения обеих болезней. Кроме того, большинство компаний с момента основания расширило свою деятельность и теперь разрабатывает препараты для лечения не только возрастной потери памяти и болезни Альцгеймера, но и ряда других нарушений памяти, сопровождающих иные неврологические и психические расстройства. Одно из таких расстройств — депрессия, которая в наиболее тяжелых формах связана с сильной потерей памяти, другое — шизофрения, для которой характерны нарушения рабочей памяти и организующих функций, таких как определение порядка событий или приоритетов внимания.

Memory Pharmaceuticals теперь переместилась в Монтвейл (штат Нью-Джерси). В 2004 году она стала открытой компанией. В ней были разработаны новые семейства препаратов для лечения возрастной потери памяти, существенно превосходящие те вещества, которые были доступны в то время, когда мы с коллегами проводили с такими препаратами свои эксперименты. Некоторые из этих новых веществ позволяют улучшать крысиную память о способе выполнения нового задания на многие месяцы!