В поисках памяти. Возникновение новой науки о человеческой психике

Первые сведения о механизме действия хлорпромазина были получены в ходе исследований одного из его побочных эффектов — синдрома, напоминающего болезнь Паркинсона. В 1960 году Арвид Карлссон, профессор фармакологии из Гетеборгского университета в Швеции, впоследствии разделивший со мной Нобелевскую премию, сделал три замечательных открытия, которые позволили разобраться в принципиальных вопросах, связанных с болезнью Паркинсона и шизофренией. Во-первых, он открыл дофамин и показал, что это вещество играет в мозгу роль нейромедиатора. Во-вторых, он выяснил, что если опустить концентрацию дофамина в мозгу подопытного животного ниже определенного порогового уровня, то у животного разовьется подобие болезни Паркинсона. Исходя из этих данных Карлссон доказывал, что болезнь Паркинсона может быть результатом понижения концентрации дофамина в участках мозга, задействованных в регуляции моторики. Он и его коллеги проверили это предположение и выяснили, что, давая пациентам препараты дофамина, можно остановить развитие симптомов болезни Паркинсона.

В ходе этих исследований Карлссон отметил, что, когда пациентам давали слишком большие дозы дофамина, у них возникали психотические симптомы, напоминающие проявления шизофрении. Это наблюдение заставило его предположить, что первопричиной шизофрении служит перепроизводство дофамина и что терапевтическое действие антипсихотических средств связано с тем, что они блокируют работу дофаминовых рецепторов, ослабляя дофаминовую передачу в каких-то ключевых нейронных путях и тем самым уменьшая эффект перепроизводства дофамина. Впоследствии предположение Карлссона получило экспериментальные подтверждения. Еще одно свидетельство в пользу этой идеи было получено, когда выяснилось, что в качестве побочного эффекта у пациентов, которых лечили антипсихотическими средствами, нередко возникали симптомы, напоминающие проявления болезни Паркинсона, что тоже говорило в пользу предположения о подавлении этими препаратами работы дофамина в мозгу.

Карлссон считал, что чрезмерная активность производящих дофамин нейронов ответственна за все симптомы шизофрении: позитивные, негативные и когнитивные. Он предположил, что избыток дофамина в проводящем пути, ведущем в гиппокамп, миндалевидное тело и другие связанные с ними структуры, может вызывать позитивные симптомы, а избыток дофамина в проводящем пути, ведущем в кору, особенно учитывая множество синаптических связей, которые этот путь образует с префронтальной корой, может вызывать негативные и когнитивные симптомы. Со временем стало ясно, что все лекарства, подавляющие симптомы шизофрении, действуют преимущественно на один тип дофаминовых рецепторов — рецепторы D₂. Соломон Снайдер из Университета Джонса Хопкинса и Филип Симан из Торонтского университета обнаружили сильную связь между эффективностью антипсихотических препаратов и их способностью блокировать рецепторы D₂. В то же время выяснилось, что антипсихотические препараты помогают только против позитивных симптомов шизофрении. Они ослабляют или даже устраняют иллюзии, галлюцинации и некоторые типы расстройств мышления, но не оказывают существенного влияния на негативные и когнитивные симптомы болезни. Объяснить это избирательное действие было трудно.

В 2004 году работы ряда исследователей показали, что одним из факторов генетической предрасположенности к шизофрении служит аномально высокая концентрация рецепторов D₂ в полосатом теле — области мозга, которая, как мы уже убедились, обычно задействована в обеспечении хорошего самочувствия. Повышенная концентрация рецепторов D₂, способных связывать дофамин, приводит к усилению дофаминовой передачи. Симпсон, Келлендонк, Полан и я решили исследовать роль этого фактора генетической предрасположенности в возникновении когнитивных нарушений, связанных с шизофренией. Для этого мы получили генетически модифицированных мышей, у которых работал ген, обеспечивающий перепроизводство рецепторов D₂ в полосатом теле. Оказалось, что у таких мышей действительно наблюдаются нарушения рабочей памяти, в соответствии с предсказаниями гипотезы Карлссона.

Нам хотелось узнать, почему препараты, блокирующие работу рецепторов D₂, не могут подавить когнитивные симптомы шизофрении. Для этого мы провели еще один эксперимент, воспользовавшись генетическими методами, которые были разработаны нами десятью годами раньше. Когда мышь становилась взрослой, мы отключили внедренный в нее ген, вызывающий перепроизводство рецепторов дофамина, и обнаружили, что это не привело к устранению нарушений рабочей памяти. Иными словами, исправление молекулярного дефекта в мозгу взрослого организма не исправляло наблюдаемого когнитивного дефекта.