Начавшаяся Ливонская война позволила князю Ивану Андреевичу «реабилитироваться» и продвинуться выше по «лествице» чинов. Он назначался первым головою в Большом полку воеводы князя Ивана Федоровича Мстиславского, ходившего в январе 1560 года «в немецкую землю к городу Алысту и к иным порубежным городом». В 1563 году — году великого «полоцкого взятья» — князь Иван Андреевич Шуйский находился в «царевом и великого князя полку» и был на виду у Ивана Грозного. Он был первым царским «спалником», его имя открывало перечень «князей и детей боярских, которым спати в стану». Более того, князя Ивана Шуйского назначали головой становых сторожей и «прибирали в ясоулы», то есть поручали ему руководить охраной государева полка и обозов («кошей»)
[61]. После завоевания Полоцка его старший родственник и один из воевод Большого полка боярин князь Петр Иванович Шуйский был назначен туда воеводой. На обратном пути из Полоцка царь остановился в Луках Великих, там же на воеводстве был оставлен князь Иван Андреевич Шуйский. Хотя в разряде Полоцкого похода нет сведений о личном распоряжении царя, очевидно, что воеводское назначение в такой ключевой пункт, лежавший на дороге из Полоцка в Москву, было заметной ступенью для князя Ивана Андреевича. Он оставался великолуцким воеводой до 13 марта 1565 года [62], пережив там смерть воеводы князя Петра Ивановича Шуйского, погибшего в неудачном походе от Полоцка к Орше в 1564 году. В Луках Великих князь Иван Андреевич должен был узнать и о небывалых изменениях в Московском государстве, связанных с учреждением опричнины.Еще в очень ранних летах князь Василий Иванович Шуйский мог слушать рассказы старших о временах Казанских и покорения Астрахани, далеких походах Ливонской войны. Но учреждение опричнины — это уже событие, оставшееся в его собственной памяти. Начинавший многое понимать княжич должен был вместе со взрослыми пережить метаморфозы царя Ивана Грозного. Как можно судить из летописного рассказа о создании опричнины, пресловутый царский гнев в теплом декабре 1564 года обрушился на всех без исключения — и на великих, и на малых, и на сильных, и на убогих. Уезжавший из Москвы в Троицу необычный царский поезд задержали вскрывшиеся в неурочное время реки. Все такие природные предзнаменования прочитывались и запоминались надолго, но необычным поздний троицкий поход был еще и потому, что царь Иван Грозный как будто навсегда покидал Москву, взяв казну и окружив себя только самыми приближенными боярами и отрядом охраны из избранных дворян и детей боярских. 3 января 1565 года в Москве узнали про опалу, наложенную Иваном Грозным на все государство, «опричь» тех, кого он сам выбрал служить ему. Так началась опричнина, которую многие историки, особенно после работ С. Ф. Платонова, считали и считают направленной прежде всего против боярства и аристократических княжеских родов.
История князей Шуйских во время «опричнины» является как раз исключением из этого придуманного правила. Давно уже С. Б. Веселовский написал, что «в историографии пользуется незаслуженным успехом мнение, будто бы целью учреждения опричнины, и едва ли не главной, было уничтожение старого землевладения бывших удельных княжат». Сам историк показал, что история рода князей Шуйских в опричнину опровергает этот тезис (несмотря на то, что сведений об их родовых землях не сохранилось). С. Б. Веселовскому представлялось «несомненным, что отношения царя Ивана к суздальским князьям были вполне личными и что Суздаль и Шуя были взяты в опричнину вовсе не для того, чтобы искоренить родовые гнезда суздальских княжат, а по другим причинам, которые нам неизвестны»
[63]. Однако разночтения продолжаются. Так, например, Р. Г. Скрынников видел направление «главных ударов» опричнины именно «против суздальской знати: князей Суздальских-Шуйских и их родичей». В. Б. Кобрин, подробно разобрав аргументы, приводимые Р. Г. Скрынниковым в обоснование этого тезиса, показал, что это «не совсем так» [64]. Если принять взгляд на борьбу с суздальскими князьями как на цель опричнины, то очень трудно объяснить пожалование князя Ивана Андреевича Шуйского в боярский чин в 1566 году. За все годы опричнины отец князя Василия Ивановича Шуйского сделает такую карьеру, что по ее окончании окажется во главе Боярской думы. Остальные князья Шуйские тоже оставались в ближнем кругу царя Ивана Васильевича.