В зиму 1640/41 года Дежневу поручили сбор ясака (пушной подати) на реке Яне. Река эта лежала «за Камнем», как тогда назывался Верхоянский хребет. Горные громады «Камня» поднимались вверх версты на полторы. Дежнев дважды переваливал через хребет и вернулся со своими двумя спутниками-казаками, доставив в Якутский острог 340 соболей, собранных на Яне.
После возвращения с Яны Дежнев был назначен для службы на реку Оймякон, которая была открыта, вероятнее всего, в 1640 году отрядом Елисея Рожи, Третьяка Хомяка и Григория Летиева, Дежнев был одним из первых русских людей, побывавших на Оймяконе. Его товарищи, а возможно, и он сам, ходили оттуда на реку Охоту и были лишь в трех днях пути от Охотского моря. Путь к Охотскому, или Ламскому, морю от Оймякона был прегражден хребтом Джугджур, и, хотя до «Ламы» напрямик было рукой подать, идти туда было трудно. Поэтому для поиска новых земель и рек русские решили плыть с Оймякона по Индигирке.
Рушились на землю вековые сосны Оймяконского плоскогорья. Из крепкого леса казаки строили большое, поднимавшее до 2000 пудов груза и до 50–60 человек судно — коч, специально приспособленное для плавания во льдах и обладавшее килевым устройством. Паруса тогда обычно делали из оленьих шкур, снасти — из ремней, а якоря были деревянные, и к ним для тяжести привязывали камни. На таком корабле оймяконские зимовщики прошли Оймякон-реку до устья, пока их не вынесло в русло Индигирки, сжатое скалистыми берегами.
«…А по Индигирке выплыли в море», — так скупо писал Семен Дежнев о своем замечательном плавании. Дежнев становился мореходом. К востоку от Индигирки, в двух неделях плавания под парусом, лежало устье реки Алазеи. Старый приятель Дежнева Дмитрий Михайлов Зырян, он же Дмитрий Ерило, лишь незадолго до этого построил на Алазее острог. Друзья встретились там и вскоре порешили сообща идти морем к устью незадолго перед тем открытой Колымы. Михайло Стадухин, бывший тогда начальником Дежнева, дал на это согласие.
В свое время Стадухин, Ерило и Дежнев были в числе тех двенадцати человек, которые открыли Колыму. В устье реки было построено русское зимовье, куда стекались вести об окружающих землях. Русские узнали, в частности, о существовании реки Чендона (Гижиги), впадающей, подобно реке Охоте, в Ламское море. Казаки и промышленные люди старались пройти в новые края, где «зверь не прорыскивал и птица не пролетывала».
В 1646 году, спустя три года после открытия Колымы, Евсей Игнатьев Мезенец с восемью своими товарищами вышел из устья этой реки на восток и «бежал» на коче «подле Каменю» два дня. В итоге он достиг Чуанской губы, проплыв верст 400 по «большому морю». Большое впечатление на Мезенца произвело обилие дорогой моржовой кости во вновь открытых местах.
Семен Дежнев решил тоже пойти «морем вперед» на восток от Колымы и подал челобитную, в которой ручался, что на новой реке Анадырь соберет семь сороков соболей. Тогда Дежнева причислили к отряду Федота Алексеева Попова Холмогорца, под начальством которого были четыре коча. Летом 1647 года корабли вышли в плавание, но крепкие льды закрыли им путь. Федот Попов и Дежнев возвратились на Колыму и стали дожидаться более благоприятного для похода времени.
Наступило лето 1648 года, и Семен Дежнев снова получил назначение для плавания морем на Анадырь. Много огорчений доставил Дежневу некий Герасим Анкудинов, который на протяжении около десятка лет грабил торговых и промышленных людей на Лене, Яне, Индигирке и Колыме. Узнав, что Дежнев идет на Анадырь, Анкудинов собрал свою шайку. Тридцать головорезов решили разграбить дежневские кочи, и с этой целью Анкудинов присоединился самовольно со своим судном к флотилии, находившейся в распоряжении Дежнева и Федота Алексеева Попова. Вся эта история с происками Аикудинова была выяснена лишь недавно исследователем М. И. Беловым. До этого Анкудинов считался чуть ли не помощником Семена Дежнева.
В плавание к Анадырю отправилось 90 человек, считая и анкудиновских молодцов.
20 июня 1648 года семь кочей из Нижне-Колымска двинулись к «великому морю-океану».
Когда кочи шли на восток, разразилась буря, и два судна погибли. Люди сошли с разбитых кочей на берег и подверглись нападению коряков. В бою много русских было убито, а те, кто уцелел, остались жить у моря. Остальные суда продолжали свой путь. Около 20 сентября Дежнев и его спутники увидели темный и грозный Большой Каменный Нос, окаймленный полосой пенных бурунов.
«…И тот нос вышел в море гораздо далеко, а живут люди, называют их зубатыми, потому что пронимают они сквозь губу по два зуба немалых костяных», — рассказывал потом Дежнев. Теперь с бесспорной точностью установлено, что то были эскимосы, носившие костяные втулки в отверстии, прорезанном в нижней губе.
Мимо Носа прошли лишь три судна: два коча Дежнева — Попова и один — Герасима Анкудинова, потому что в пути до мыса буря вновь побила два корабля. Коч Герасима Анкудинова нашел свою гибель в проливе между Азией и Америкой. Дежневу пришлось пустить буйных анкудиновских молодцов на свой коч.