Век генетики: эволюция идей и понятий

Если взять за основу эпигенетическую триаду: сигнал — восприятие сигнала геном-переключателем — поддержание выбранного состояния, то можно сопоставить механизмы детерминации пола у человека и дрозофилы. У обоих видов женский пол имеет конституцию XX, а мужской — XY. Однако, у дрозофилы возникающие иногда при нерасхождении половых хромосом особи генотипа XXY имеют женский пол, а у человека — мужской (синдром Клайнфельтера). Y-хромосома человека несет ген SRY, одно присутствие которого определяет развитие по мужскому типу (Lyon, 1993). Ген этот клонирован, показано, что он кодирует ДНК-связывающий белок и что повреждение гена ведет к реверсии пола у генотипически мужских особей XY.

До начала 90-х годов полагали, что присутствия нормального гена SRY необходимо и достаточно для детерминации мужского пола. Однако были обнаружены особи XX с реверсией пола, не несущие вовсе ДНК Y-хромосомы. Как объяснить их происхождение?

Критический анализ этой проблемы дан в работе группы французских генетиков (McElreavey, 1993). На основе изучения статуса гена SRY y почти 100 индивидов XX с реверсией пола, а также родословных, где выщепляются особи с реверсией, пола авторы предложили "регуляторную каскадную гипотезу" определения пола у человека и других млекопитающих. В основе лежит известная схема с иерархией действующих генов: сигнальный ген (негативный регулятор) — основной ген-переключатель — гены, дифференцирующие пол по мужскому или женскому типу. Предполагается, что, пол-детерминирующий фактор SRY, найденный у самцов всех изученных млекопитающих, есть на самом деле сигнальный ген. Его продукт представляет собой ДНК-связывающий белок, который относится к группе белков, регулирующих транскрипцию. Согласно гипотезе, SRY у самцов подавляет транскрипцию или резко снижает активность ключевого гена-переключателя, обозначенного как Z. Но если у дрозофилы сигналом переключения состояния гена Sxl служит соотношение Х-хромосом и аутосом, то у человека ген SRY является доминантным геном-супрессором, подавляющим активность аутосомного переключателя Z, и тем самым сдвигающим развитие зиготы в сторону мужского пола. Таким образом, оказывается, что основной ген-переключатель, от которого зависит выбор полового развития, у человека еще не найден!

Пол-детерминирующее действие гипотетического гена Z у человека принципиально сходно с аналогичным геном Sxl у дрозофилы. В обоих случаях переключатель должен быть активен у самок и выключен у самцов. Данная гипотеза дает возможность объяснить обширный спектр отклонений в развитии пола и делать предсказания. Например, загадочное появление фенотипических мужчин с кариотипом XX и отсутствием гена SRY, но с тестикулярными тканями или истинных гермафродитов может быть связано с разного рода мутациями гена Z. С другой стороны, если произошла мутация в гене Z, которая делает его нечуствительным к ингибирующему действию SRY, z,^insensitive, то следует ожидать реверсии пола среди мужских генотипов XY, SRY⁺; Z⁺/Zⁱ. Подобные мутации (их называют конститутивными) должны быть доминантными и проявлять свое действие уже в гетерозиготе.

Действительно, недавно была описана группа пациентов генотипа XY со специфическими скелетными аномалиями и реверсией пола, которые имели разного рода мутации в аутосомном гене SOX9 (хромосома 17q). Эти мутации были доминантными, как и следовало ожидать в соответствии с гипотезой. Кроме того, продукт данного аутосомного гена также как и гена SRY относится к группе ДНК-связывающих белков и функционально активен в гонадных клетках Сертолли. Возможно, найдены два первых гена в каскадной эпигенетической цепи, контролирующей детерминацию пола у человека (Sinclair, 1995).

Установлено, что область белка SXL, ответственная за связывание с ДНК у млекопитающих эволюционно консервативна. Поэтому поиск ключевого гена-переключателя происходит и на модельных животных объектах. У свиней, коз, лошадей, например, описаны рецессивные аутосомные мутации интерсексуальности с исходно женским генотипом XX. Этого следует ожидать в случае мутации в гипотетическом ключевом гене Z (McElreavey, et al., 1993).

7.3.2. Инактивация Х-хромосомы как эпигенетическое изменение