Правление Родриго началось с неприятности. Когда Ферранте, король Неаполя, умер, Папа признал его наследником сына короля, Альфонсо, отца любвеобильной Санчи. Но французский король Шарль VIII считал, что у него больше прав претендовать на неапольский престол, и в качестве доказательства захватил Рим. Родриго униженно явился к нему на поклон и согласился отправить своего сына Чезаре заложником Шарля в Неаполь на коронацию. Однако Чезаре по пути удалось бежать. Он возвратился в Рим и помог отцу организовать антифранцузский альянс с Испанией, Миланом и Венецией. Шарль побоялся оказаться отрезанным от дома, поспешил обратно во Францию, и Альфонсо получил неапольскую корону.
Труд Макиавелли цинично провозглашал, что цель выживания государства оправдывает любые средства. «Благоразумный правитель, — писал он, — может и не сдержать данное слово, если это противоречит его интересам». Применение силы оправдывалось, если законные методы управления оказались неэффективными, и правитель был вынужден «забыть о справедливости и несправедливости, доброте и жестокости, чести и позоре». Однако Макиавелли вряд ли старался быть оригинальным, защищая намеренную коррупцию. Раздробленность Италии делала ее уязвимой для посягательств Франции и Испании. Макиавелли, будучи патриотом, желал преодолеть этот недостаток любой ценой. В Чезаре Борджа он увидел человека, достаточно сильного и нещепетильного, чтобы объединить народы Аппенинского полуострова в единую нацию. Когда Чезаре лишился своей власти, Макиавелли обнародовал свою жестокосердную философию в надежде, что позже ею воспользуется кто-то более сильный и осуществит его мечту. Как заметил один современник, в произведении Макиавелли было мало новизны. Набожные люди сочли его еретиком, среди добрых людей он прослыл злым, а один хроникер написал: «Злым людям он не нравился попросту потому, что слишком много знал о них».
А Борджа принялись карать тех, кто помогал Шарлю. Чезаре схватил нескольких наемных швейцарских солдат, вломившихся в дом его матери во время французской оккупации, и жестоко пытал их. Родриго приказал народу Флоренции арестовать и подвергнуть пытке Джироламо Савонаролу, строгого монаха, обличавшего пороки высшего церковного духовенства и приветствовавшего приход Шарля как избавителя, призванного восстановить истинные католические ценности. Флорентийцы с энтузиазмом исполнили волю Родриго, потому что суровый монах вынудил их отменить любимое традиционное развлечение — карнавал. Савонаролу по четырнадцать раз на дню вытягивали на дыбе в течение нескольких недель, пока длилось следствие, после чего публично повесили и сожгли его тело.
Затем Папа послал своего сына Джованни во главе армии штурмовать крепость семьи Орсини, сотрудничавшей с французами. Но Джованни не оправдал возложенных на него надежд и с позором возвратился в Рим, потерпев поражение в битве с теми, кого собирался наказать. Месяц спустя, 14 июня 1497 года, он ужинал у матери вместе со своим братом Чезаре. Молодые люди уехали врозь. Оба были верхом. На следующее утро тело Джованни выловили в реке Тибр с девятью ножевыми ранениями.