Тем не менее во время Октябрьской революции 1917 года Каменев избран председателем ВЦИК. В период осложнения ситуации с властью, когда профсоюз железнодорожников потребовал создать коалиционное правительство большевиков с меньшевиками и эсерами и исключить из правительства Ленина и Троцкого, Каменев в знак согласия с этими требованиями 17 ноября 1917 покинул свой пост. По предложению Ленина 21 ноября Свердлов был поставлен председателем ВЦИК Советов рабочих и солдатских депутатов.
В ноябре 1917 года был в Брест-Литовске на переговорах.
В январе 1918 года Каменев во главе советской делегации выехал за границу в качестве нового посла России во Франции, но французское правительство отказалось признать его полномочия. При возвращении в Россию он арестован 24 марта 1918 года на Аландских островах финскими властями. Каменев был освобождён 3 августа 1918 года в обмен на арестованных в Петрограде финнов.
12 марта 1918 года столица была перенесена из Петрограда в Москву.
С сентября 1918 года Каменев – член Президиума ВЦИК, а с октября 1918 года – председатель Моссовета (этот пост он занимал до мая 1926 года).
С марта 1919 года Каменев стал членом Политбюро ЦК РКП(б). 3 апреля 1922 года именно Каменев предложил назначить Сталина Генеральным секретарём ЦК РКП(б). С 1922 года в связи с болезнью Ленина Каменев председательствовал на заседаниях Политбюро.
К Каменеву не раз обращались за помощью ученые, писатели; некоторых он сумел добиться освободить из заключения. В свой дом в Коктебеле Каменева приглашал поэт Волошин, который в годы Гражданской войны пытается умерить вражду, спасти в своём доме преследуемых: сперва красных от белых, затем, после перемены власти, – белых от красных. Это не мешало Каменеву вместе с Уншлихтом и Курским составлять для ГПУ списки «враждебных интеллигентских группировок», по которым неблагонадежных высылали за рубеж.
После образования СССР в декабре 1922 года Каменев стал членом Президиума ЦИК СССР. С 1923 года Каменев стал заместителем председателя СНК СССР и СТО СССР, а также директором Института Ленина.
Во внутрипартийной борьбе между Сталиным и Троцким в 1924–1925 годах Каменев поддержал Сталина.
Однако в 1925 году вместе с Зиновьевым и Крупской встал в оппозицию к Сталину и набиравшему силу Бухарину; стал одним из лидеров «новой оппозиции». На XIV съезде ВКП(б) в декабре 1925 года Каменев заявил: «Товарищ Сталин не может выполнять роль объединителя большевистского штаба. Мы против теории единоначалия, мы против того, чтобы создавать вождя». После этого потерял свои посты и был назначен наркомом внешней и внутренней торговли СССР. 26 ноября 1926 года он был назначен полпредом в Италии. Числился послом в период 26 ноября 1926 года до 7 января 1928 года.
В октябре 1926 года Каменев выведен из Политбюро, в апреле 1927 года – из Президиума ЦИК СССР, а в октябре 1927 года – из ЦК ВКП(б). В декабре 1927 года на XV съезде ВКП(б) Каменев исключён из партии. Его выслали в Калугу. Вскоре он выступил с заявлением о признании ошибок. Тогда в июне 1928 года Каменева восстановили в партии. В 1928–1929 годах он был начальником Научно-технического управления СССР, а с мая 1929 года – председателем Главного концессионного комитета при СНК СССР
В начале 30-х годов, на фоне провала коллективизации, обострения хозяйственно-политического кризиса и дальнейшего ужесточения внутрипартийного режима, в ВКП(б) усиливалась оппозиция сталинскому курсу, оживились старые оппозиционные течения. В 1932 году в Москве образовалась оппозиционная группа большевиков с дореволюционным стажем. Провозгласили создание «Союза марксистов-ленинцев» 21 августа 1932 года под Москвой. Платформа их содержала резкую критику политики Сталина и его окружения. История «Союза» закончилась 14 сентября 1932 года сообщением в ЦК об обращении «Ко всем членам партии»; документ прилагался. Каменев в октябре 1932 года был вновь исключён из партии за недоносительство в связи с этим делом и отправлен в ссылку в Минусинск.
В декабре 1933 года Каменев снова восстановлен в партии, на XVII съезде ВКП(б) выступил с покаянной речью, – что не уберегло его от дальнейших репрессий.
После убийства Кирова, в декабре 1934 года, Каменев вновь был арестован и 16 января 1935 года приговорён к 5 годам тюрьмы по делу так называемого «Московского центра» за создание подпольной контрреволюционной организации с целью осуществления террористических актов в отношении руководителей партии и правительства.
27 июня 1935 года приговорён к 10 годам тюрьмы по делу «Кремлёвской библиотеки и комендатуры Кремля» – ряд служащих Кремля, сотрудников кремлевской комендатуры, военнослужащие обвинялись в создании нелегальной антисоветской организации и подготовке покушения на Сталина. Было объявлено, что из-за преступного попустительства секретаря Президиума ЦИК СССР Авеля Енукидзе на территории Кремля была создана террористическая группа, главным в которой является Лев Каменев. Сюда же притянули и Троцкого, Зиновьева, меньшевиков, белогвардейцев.