Юношеской любовью Эрнесто была Чинчина (в переводе «погремушка»), дочь одного из самых богатых помещиков провинции Кордоба. Согласно свидетельству её сестры и других людей, он любил её и хотел на ней жениться. Он являлся на званые вечера в потрёпанной одежде и лохматый, что являло собой контраст с отпрысками богатых семейств, добивавшихся её руки, и с типичным обликом аргентинских молодых людей того времени. Их отношениям помешало желание студента-медика посвятить свою жизнь лечению прокажённых южноамериканцев. Вместе с доктором биохимии Альберто Гранадо они отправились в серьезное путешествие по континенту. В 1952 году Эрнесто и Гранадо побывали в Чили, Перу, Колумбии и Венесуэле. Во время путешествия судьба забросила Гевару и Гранадо в Перу, к развалинам древнего индейского города Мачу-Пикчу. Альберто сказал: «Знаешь, старик, давай останемся здесь. Я женюсь на индианке из знатного инкского рода, провозглашу себя императором и стану правителем Перу, а тебя назначу премьер-министром, и мы вместе осуществим социальную революцию». Гевара ответил: «Ты сумасшедший, революцию без стрельбы не делают!»
Вернувшись из этого путешествия домой, Эрнесто раз и навсегда определил для себя главную цель жизни: облегчать людские страдания. Став специалистом в области кожных заболеваний после окончания института, он резко отверг предложение о многообещающей карьере в университете, решив в ближайшие, по крайней мере, десять лет посвятить работе практикующим врачом. Доктор Гевара считал, что врач обязан посвятить себя улучшению условий жизни широких масс. А это неминуемо приведёт его к осуждению правительственных систем.
Эрнесто Гевара работал доктором во многих странах латинской Америки, которая в то время была охвачена революционными событиями. В 1954 году он перебрался в Мехико, где работал в центральном госпитале. Там к нему присоединились Ильда Гадеа, ставшая его женой, именно там он встретил Фиделя и Рауля Кастро и был настолько очарован их идеями, что окончательно убедился в правильности выбранного пути и лидера, этот путь предвосхитившего.
Братья Кастро недавно прибыли из Кубы, где под их руководством была предпринята неудачная попытка штурма казарм Монкада для свержения диктатуры Батисты. Это стоило им нескольких лет тюрьмы; под давлением общественного мнения их освободили, однако вскоре им пришлось покинуть родину. Без тени колебания Эрнесто примкнул к формирующемуся в Мехико отряду Фиделя, готовящемуся отправиться на Кубу для вооруженной борьбы во имя свободы кубинского народа. Свое прозвище «Че», которым он гордился всю последующую жизнь, Гевара получил именно в этом отряде за характерную для аргентинца манеру употреблять данное восклицание при дружеской беседе. Повстанцы всерьез готовились к партизанской войне при руководстве этой подготовкой капитана Испанской республиканской армии Альберто Байо, автора книги «150 вопросов к партизанам», опытнейшего партизана времен Гражданской войны в Испании, прекрасно знавшего теоретические вопросы этой борьбы по советским и китайским источникам. Че стал его лучшим учеником. Вскоре, однако, лагерь повстанцев привлек внимание полиции и был разогнан, а все кубинцы и Че арестованы. Выйдя через месяц из тюрьмы, Фидель Кастро продолжил подготовку к отправке на Кубу, собирая деньги, покупая оружие и организовывая конспиративные явки. Подготовка бойцов продолжилась мелкими группами в различных местах страны. У шведского этнографа Вернера Грина была приобретена яхта «Гранма» («Бабуся») за 12 тысяч долларов. Че опасался, что заботы Фиделя по его вызволению из тюрьмы задержат отплытие, однако Фидель ему сказал: «Я тебя не брошу!» Че просидел в тюрьме 57 дней.
Медлить больше было нельзя, и повстанцы отправились в легендарное плавание на «Гранме». Че с медицинским саквояжем забежал домой к жене, поцеловал спящую дочь и написал прощальное письмо родителям.
Че Гевара был сначала в качестве доктора, а затем получил в свое распоряжение одну из бригад и высшее звание команданте (майор). Как известно, в ходе высадки 25 ноября 1956 года у порта Туспан и продвижения в глубь Кубы они встретили ожесточенное сопротивление диктаторских войск, из их отряда осталось не более двадцати человек, но широкая поддержка крестьянства позволила Революционной армии барбудос укрепить свое влияние и день за днем освобождать все новые территории, одерживая победы над превосходящими их числом и вооружением врагами. Проводимые на занятых повстанцами территориях аграрные и социальные реформы встречали одобрение подавляющего большинства сельских тружеников, и силы партизан крепли с каждым днем.