Отношения с Ордой, и без того бывшие напряжёнными, к началу 1470-х годов окончательно испортились. Орда продолжала распадаться; на территории прежней Золотой орды, помимо непосредственного преемника («Большой Орды»), образовались также Астраханская, Казанская, Крымская, Ногайская и Сибирская Орды. В 1472 году хан Большой Орды Ахмат начал поход на Русь. У Тарусы татары встретили многочисленное русское войско. Все попытки ордынцев переправиться через Оку были отбиты. Ордынскому войску удалось сжечь город Алексин, однако поход в целом окончился провалом. Вскоре Иван III прекратил уплату дани хану Большой Орды, что неминуемо должно было привести к новому столкновению. Летом 1480 года хан Ахмат двинулся на Русь. Иван III, собрав войска, направился на юг, к реке Оке. В течение двух месяцев готовая к бою армия ждала противника, однако хан Ахмат, также готовый к бою, не начинал наступательных действий. Наконец, в сентябре 1480 года хан Ах-мат переправился через Оку южнее Калуги и направился по литовской территории к реке Угре. Начались ожесточённые столкновения. Попытки ордынцев переправиться через реку были успешно отбиты русскими войсками. Вскоре Иван III отправил к хану посла Ивана Товаркова с богатыми дарами, прося его отступить прочь и «улус» его не разорять. 26 октября 1480 года река Угра замёрзла. Русская армия, собравшись вместе, отошла к городу Кременцу, затем к Боровску. 11 ноября хан Ахмат отдал приказ отступить. «Стояние на Угре» завершилось фактической победой Русского государства, получившего желанную независимость. Хан же Ахмат вскоре был убит; после его смерти в Орде разгорелась междоусобица.
В состав Русского государства были также включены народы Севера. В 1472 году была присоединена «Великая Пермь», населенная коми, карельские земли. Российское централизованное государство становилось многонациональным суперэтносом. В 1489 году к Русскому государству была присоединена Вятка — отдаленная и во многом загадочная для современных историков земля за Волгой.
Большое значение имело соперничество с Литвой. Стремление Москвы подчинить все русские земли постоянно наталкивалось на противодействие имевшей ту же цель Литвы. Иван направил усилия на воссоединение русских земель, входивших в состав Великого княжества Литовского. В августе 1492 года против Литвы были посланы войска. Во главе их стоял князь Фёдор Телепня Оболенский. Были взяты города Мценск, Любутск, Мосальск, Серпейск, Хлепень, Рогачёв, Одоев, Козельск, Перемышль и Серенск. На сторону Москвы перешёл ряд местных князей, что усилило позиции русских войск. И хотя итоги войны были закреплены династическим браком между дочерью Ивана III Еленой и великим князем литовским Александром, вскоре война за северские земли вспыхнула с новой силой. Решающая победа в ней была одержана московскими войсками в битве при Ведроше 14 июля 1500 года.
К началу XVI столетия у Ивана III имелись все основания называть себя Великим князем всея Руси.
Первая жена Ивана III, тверская княжна Мария Борисовна, скончалась еще 22 апреля 1467 года. Иван стал искать другую жену. 11 февраля 1469 года в Москве появились послы из Рима, чтобы предложить великому князю жениться на жившей в изгнании после падения Константинополя племяннице последнего византийского императора Софье Палеолог. Иван III, одолев в себе религиозное неприятие, выписал царевну из Италии и женился на ней в 1472 году. В октябре того же года Москва встречала свою будущую государыню. В недостроенном ещё Успенском соборе состоялся обряд венчания. Греческая принцесса стала великой княгиней московской, владимирской и новгородской.
Главным значением этого брака было то, что женитьба на Софье Палеолог способствовала утверждению России преемницей Византии и провозглашению Москвы Третьим Римом, оплотом православного христианства. После брака на Софье Иван III впервые отважился показать европейскому политическому миру новый титул государя всея Руси и заставил признать его. Иван именовался «государем всея Руси».
В начале правления Ивана Московское княжество было окружено землями других русских княжеств; умирая, он передал своему сыну Василию страну, объединившую большую часть этих княжеств. Сохранили относительную самостоятельность лишь Псков, Рязань, Волоколамск и Новгород-Северский.
В правление Ивана III происходит окончательное оформление независимости Русского государства.