Антоний пока не был влюблен в египтянку, но ее очарование произвело на него неизгладимое впечатление. Он мечтал заставить египетскую царицу унижаться и молить Рим о помощи. Клеопатра прибыла к нему на судне с вызолоченной кормой, пурпурными парусами и посеребренными веслами; сама она восседала в наряде Афродиты, по обе стороны от нее стояли с опахалами мальчики в виде эротов, а управляли кораблем служанки в одеяниях нимф. Затем она пригласила Антония к себе для роскошного пиршества. В назначенный час Антоний прибыл во дворец, украшенный с необыкновенной роскошью. Пир был великолепным. Римский сластолюбец и лакомка, когда-то подаривший дом своему повару за хорошо приготовленное блюдо, готов был подарить повару Клеопатры целый город; а ей самой – весь мир. Теперь он сам ползал у ее ног.
Так начался роман, длившийся десять лет, один из самых знаменитых в истории. Антоний, оставив армию, последовал за Клеопатрой в Александрию, где провел зиму 41–40 годов до н. э., предаваясь попойкам и развлечениям. Со своей стороны Клеопатра старалась привязать его как можно крепче. Плутарх рассказывает: «Вместе с ним она играла в кости, вместе пила, вместе охотилась, была в числе зрителей, когда он упражнялся с оружием, а по ночам, когда он, в платье раба, бродил и слонялся по городу, останавливаясь у дверей и окон домов и осыпая обычными своим шутками хозяев – людей простого звания, Клеопатра и тут была рядом с Антонием, одетая ему под стать». Пока они развлекались подобным образом, парфянский царевич Пакор перешел в наступление, в результате которого Рим потерял много территорий.
Марк Антоний провел короткое контрнаступление из Тира, но затем был вынужден вернуться в Рим. Там была его жена Фульвия, которая надеялась все еще оторвать Антония от Клеопатры. Но Фульвия умерла, а Антония заставили сочетаться браком с сестрой Октавиана, Октавией.
В то же самое время в 40 году до н. э. Клеопатра в Александрии родила от Антония близнецов: мальчика Александра Гелиоса («Солнце») и девочку Клеопатру Селену («Луну»). Три долгих года Клеопатра жила в разлуке с Антонием. В 36 году до н. э. Антоний из Рима отправился на войну с Сирией, и, вступив на азиатский берег, сразу же вспомнил «нильскую сирену». Любовь вспыхнула вновь, он послал за Клеопатрой, и вскоре любовники наслаждались в объятиях друг друга. В Александрии Клеопатра в сентябре 36 года до н. э. родила третьего ребенка от Антония, Птолемея Филадельфа. В Риме начинают рассматривать союз Антония и Клеопатры как угрозу империи и лично Октавиану.
Октавиан в начале весны 35 года до н. э. послал свою сестру Октавию с тем, чтобы она присоединилась к мужу. Однако едва она доехала до Афин, Антоний приказал ей немедленно возвращаться обратно. Это произошло по воле Клеопатры, которая грозила Антонию самоубийством в случае, если тот примет жену. Клеопатра была удовлетворена. В 35 году до н. э. Антоний справил свой триумф, но не в Риме, а в Александрии с участием Клеопатры и их общих детей.
К 32 году до н. э. дело дошло до гражданской войны. При этом Октавиан провозгласил ее войной «римского народа против египетской царицы». Египтянку изобразили средоточием всего восточного, чуждого Риму и «римским добродетелям». Со стороны Антония и Клеопатры для войны был приготовлен флот из 500 кораблей, из них 200 египетских. Антоний вел войну вяло, предаваясь совместно с Клеопатрой пиршествам и празднествам во всех попутных греческих городах. Пребывание Клеопатры в лагере Антония, ее постоянные интриги против всех, в ком она видела своих недоброжелателей, сослужили Антонию дурную службу, побудив многих из его сторонников перебежать к противнику.
2 сентября 31 года до н. э. произошла морская битва при Акциуме. Когда Клеопатра испугалась, что победа ускользает, она решила бежать со всем своим флотом, пытаясь что-то еще спасти. Антоний бежал вслед за ней. Его разгромленный флот сдался Октавиану, а вслед за тем сдалась без боя и сухопутная армия. Антоний возвратился в Египет и не предпринимал ничего для продолжения борьбы с Октавианом. Он растрачивал свои силы в попойках и роскошных празднествах и объявил вместе с Клеопатрой о создании «Союза смертников», члены которого клялись умереть вместе. Клеопатра испытывала на заключенных яды, пытаясь выяснить, какой яд приносит более быструю и безболезненную смерть.
Весной 30 года до н. э. Октавиан двинулся на Египет. 1 августа все было кончено. Клеопатра с доверенными служанками заперлась в здании собственной гробницы. Антонию передали ложное известие о ее самоубийстве, и он бросился на свой меч. Вскоре его, умирающего, женщины втянули в гробницу, и он умер на руках у рыдавшей над ним Клеопатры.
Октавиан дозволил Клеопатре похоронить возлюбленного; ее собственная судьба оставалась неясной. Она сказалась больной и давала понять, что уморит себя голодом – но угрозы Октавиана расправиться с детьми заставили ее принять лечение.