Великие лекарства. В борьбе за жизнь

Борьба с недостатками нитроглицерина и нитратов («синдромом отмены» и толерантностью) в результате сыграла положительную роль в развитии фармакологии. Она заставляла изыскивать все новые и новые лекарственные формы: сублингвальные капсулы, аэрозоли, таблетки, пластыри, растворы для парентерального введения, ретардные формы. Трудно найти вещество, которое было бы представлено на фармацевтическом рынке таким многообразием лекарственных форм. При этом все они имеют полное право на существование и находят своего потребителя. Так, сублингвальные капсулы, применяемые с 1925 года, предназначены для экстренного купирования приступа стенокардии и до сих пор, несмотря на более чем почтенный возраст, считаются золотым стандартом для решения этой проблемы. А современные ретардные формы таблеток, принимаемые пациентами один раз в сутки, изобретены для профилактики развития этих самых приступов, эпизодов «немой» ишемии миокарда и с целью избежать развития толерантности. То есть они максимально удлиняют период действия лекарства и создают безопасный безнитратный временной промежуток.

Хотя нитроглицерин с успехом применялся для лечения больных больше 125 лет, медики не знали, за счет чего он и все семейство нитратов так действуют на сосуды. Лишь в конце ХХ века удалось выяснить роль оксида азота в регуляции сосудистого тонуса, и Нобелевскую премию за 1998 год получили работавшие в США Роберт Ферчготт, Луис Игнарро и Ферид Мурад «за открытия, связанные с оксидом азота как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе».

Оказалось, что нитроглицерин, как и остальные современные представители группы нитратов, является по своей сути «пролекарством». Попадая в гладкомышечную клетку сосудов, он преобразуется в оксид азота – NO. Последний и активирует особый фермент (гуанилатциклазу), обусловливающий расслабление гладкомышечной клетки и расширение сосудов, причем как венозных, так и артериальных, в частности коронарных артерий. В результате достигается двойной эффект: с одной стороны, за счет уменьшения преднагрузки на сердце уменьшается потребность миокарда в кислороде, с другой – увеличивается «кислородное обеспечение» сердечной мышцы.

Создано много более совершенных форм нитратов, чем нитроглицерин (глицерола тринитрат), – динитратов, мононитратов. Они отличаются друг от друга не только количеством молекул оксида азота, но и особенностями фармакокинетики. Так, например, если период полувыведения для глицерола тринитрата равен 2–4 минутам, для изосорбида динитрата – 30–40 минутам, то для изосорбида мононитрата – 240–360 минутам. Соответственно, количество принимаемых таблеток и частота эпизодов ишемии будет различной для разных препаратов нитратов.

Для профилактики приступов используют препараты нитроглицерина (или другие нитраты) с пролонгированным действием. Их больные принимают заранее перед тем, как выйти на холод, перед физической или психической нагрузкой.

Чтобы продлить действие препарата, нитроглицерин помещают в капсулы разных размеров, которые последовательно растворяются, высвобождая действующее начало и обеспечивая эффект в течение 8–12 часов. Из-за неоднородности носителя таблетки препаратов пролонгированного действия выглядят крапчатыми: нитрогранулонг, нитро-мак ретард, сустак, нитронг. Созданы трансдермальные системы типа пластырей с длительностью действия 24 часа; их приклеивают к коже.

Некоторые нитраты отличаются замедленным, но более длительным, чем у нитроглицерина, эффектом. Изосорбит динитрат действует 4–6 часов; в форме пластинок, приклеиваемых на слизистую оболочку рта (динитросорбилонг), – 6–8 часов, в виде мази – 12 часов, в аэрозольных баллонах для нанесения на кожу – 18 часов. Создан пролонгированный динитрат, длительность эффекта которого достигает 24 часов (кардикет).

Изосорбит мононитрат отличается от динитрата более быстрым наступлением эффекта. Его можно использовать, если возникло привыкание к динитрату. Пролонгированные формы (оликард ретард, эфокс лонг) сохраняют эффект 24 часа.

К нитратам относится также препарат эринит, который обладает меньшими побочными эффектами, но и менее эффективен. Дилкоран (тетранитрат) хорошо сочетается с другими препаратами для лечения стенокардии и действует 10 часов.

Нитраты способны если не устранить полностью, то ослабить любой спазм гладкой мускулатуры внутренних органов, в частности, при желчно-каменной и почечной колике. Нитраты и их препараты средней продолжительности и длительного действия используют для лечения сердечной недостаточности. Снижая приток венозной крови к сердцу и устраняя застой в малом круге кровообращения, эти препараты, конечно, не восстанавливают силу сердечной мышцы, но облегчают течение болезни и ослабляют приступы сердечной астмы.