Стать чиновником Чайковский так и не смог. Оставив службу в мае 1863 года, он сделал окончательный выбор в пользу музыки. В 1865 году Петр Ильич с отличием окончил консерваторию по классам А. Г. Рубинштейна и Н. И. Зарембы (теория композиции), а затем уехал в Москву по приглашению Николая Рубинштейна, брата его учителя. Там он начал преподавать во второй русской консерватории – Московской, которая много лет спустя будет названа в его честь.
Чайковский появился в Москве, являясь автором лишь многочисленных работ, написанных им во время учебы в консерватории. Но очень скоро он стал одним из самых значительных русских композиторов, его популярность стремительно росла. Постепенно он стал известен и в Европе. Именно в это время он написал свою Первую симфонию под названием «Зимние грезы». Петр Ильич вошел в круг московской интеллигенции. Он познакомился с актерами знаменитого Малого театра, пообщался с Л. Н, Толстым, что произвело на него неизгладимое впечатление, подружился с А. Н. Островским. С последним у Чайковского сложился еще и творческий тандем. Великий драматург стал либреттистом первой оперы молодого композитора «Воевода» (1869).
Став профессором консерватории (классы свободного сочинения, теории, гармонии и инструментовки), Петр Ильич много времени посвящал преподавательской работе. Среди его многочисленных учеников был и Сергей Танеев, которому композитор посвятил свою симфоническую фантазию «Франческа да Римини» (1876). Результатом педагогической деятельности Чайковского в стенах Московской консерватории стало также создание им первых в России учебников и учебных планов. Кроме того, Чайковский ввел в программу переведенные им на русский язык учебные пособия европейских музыкальных теоретиков.
В 1877 году Чайковский начинает работу над оперой «Евгений Онегин». В этом же году он женится на бывшей студентке консерватории Антонине Ивановне Милюковой, чтобы преодолеть свои внутренние противоречия. Брак этот оказался неудачным для обоих; душевные страдания, связанные с ним, чуть не довели композитора до суицида. Устав от всего этого, он уволился из консерватории, где проработал 13 лет, и покинул Москву. Моральную и материальную поддержку ему в этот трудный период оказывала Надежда Филаретовна фон Мекк, вдова крупного промышленника, одна из богатейших женщин России, с которой Чайковский переписывался в течение длительного времени (1876–1890), но никогда не встречался. Ей он посвятил свою Четвертую симфонию (1877).
В 1878 году Чайковский фактически бежал из России и несколько лет жил за границей (в Италии и Швейцарии). В этот период у него наблюдались резкие перепады в настроении, он порывался бросить музыку и «уйти в каменщики». В дальнейшем Петр Ильич много путешествовал, посвятив свою жизнь творческим поискам.
В середине 1880-х годов он возобновляет активную музыкально-общественную деятельность в России. В 1885 году становится директором Московского отделения Русского музыкального общества. Тогда же он селится под Москвой: с 1885 года – в селе Майданово, затем во Фроловском (оба близ Клина), а с 1892 года – в самом Клину.
Во второй половине 1880-х годов Чайковский пробует себя в роли дирижера: сначала в России, а потом за границей. В конце 1887 – начале 1888 года он совершает первое европейское турне как дирижер. После одного из концертов в Праге он записал в своем дневнике: «Сколько было восторгу, и все это не мне, а голубушке России». В качестве исполнителя собственных произведений он посещает Германию, Францию, Англию, Австро-Венгрию, Швейцарию. В 1891 году совершает триумфальный концертный тур в США. Многочисленные турне укрепили творческие и дружеские связи Чайковского с ведущими музыкантами того времени, в том числе с А. Дворжаком, Г. фон Бюловом, Э. Григом, Г. Малером, К. Сен-Сансом и др. Материальная поддержка со стороны Н, Ф. фон Мекк, длившаяся до 1890 года, позволила композитору полностью посвятить себя музыке.
Последние пятнадцать лет жизни Чайковского отмечены небывалым расцветом его творчества и всемирным признанием. Он стал первым из русских композиторов, добившимся мировой славы еще при жизни. Среди его произведений – десять опер: «Воевода», «Ундина» (обе написаны в 1869 году), «Опричник» (1874), «Евгений Онегин» (1878), «Орлеанская дева» (1881), «Мазепа» (1883), «Черевички» (1885), «Чародейка» (1887), «Пиковая дама» (1890), «Иоланта» (1891); три балета: «Лебединое озеро» (1877), «Щелкунчик» и «Спящая красавица» (1889). Самые известные из его симфонических произведений – Шестая «Патетическая симфония» (1880), увертюра «1812 год», за которую Чайковский получил орден святого Владимира I степени, увертюра-фантазия «Ромео и Джульетта» (1893), «Итальянское каприччио» (1880), «Манфред» (1885), фортепьянные и скрипичные концерты. Кроме того, Чайковский является автором 104 романсов. На закате жизни он был избран членом-корреспондентом парижской Академии изящных искусств (1892) и почетным доктором Кембриджского университета (1893).